Hemofilia A, o mais comum dos graves herdadas distúrbios hemorrágicos, resulta de mutações no gene que codifica a coagulação do sangue fator (F)VIII. Localizado perto da ponta do braço longo do cromossomo X em Xq28, o human gene do FVIII abrange 186 kb de DNA genômico e inclui 26 éxons., Mutações no gene do FVIII que resultar em graves hemofilia A, com plasma de FVIII níveis de <0.01 U mL−1, incluem ponto de mutações no exon ou em splice site cruzamentos em cerca de 50% dos pacientes, e variam de tamanho eliminações em aproximadamente 5% dos casos (um banco de dados internacional de mutações no gene do FVIII é mantida no http://europium.csc.mrc.ac.uk). O restante, quase metade dos casos de hemofilia A grave, estão associados a duas diferentes mutações de inversão intracromossómica que afetam o gene FVIII., A primeira delas, a mutação de inversão intron 22, é um mecanismo recorrente comum para hemofilia A grave, e é responsável por cerca de 43% dos casos . O cruzamento entre a sequência de ADN no intrão 22 do gene FVIII e a sequência homóloga duplicada 5′ aproximadamente 500 kb de telomérico para o gene FVIII resulta em ruptura do gene no intron 22. O gene rearranjado é disfuncional, dando origem a hemofilia grave A.

uma segunda mutação de inversão, afetando o intrão 1 do gene FVIII, tem sido recentemente relatado a ocorrer frequentemente em indivíduos com hemofilia A., A inversão intron 1 foi encontrada em 10 indivíduos não relacionados de uma coorte do Reino Unido de 209 doentes com hemofilia A grave, indicando uma prevalência de 4, 8% e recorrência frequente da mutação. O mecanismo patogênico associado a esta mutação envolve recombinação homóloga entre uma região de 1041‐bp de intron 1 (int1h‐1) do gene FVIII e uma cópia extragênica (int1h‐2) desta região 5′ aproximadamente 140 KiB de telomérico para o gene FVIII., Este mecanismo de recombinação intracromossómica homóloga, Como anteriormente demonstrado para a inversão intron 22, foi mostrado para interromper o gene FVIII e dar origem a hemofilia grave A. Dois mRNAs quiméricos são produzidos a partir de cromossomas com a inversão intron 1. O primeiro destes mRNAs está sob o presumível controlo do promotor do gene FVIII e inclui o exon 1 do gene FVIII, seguido do conteúdo exónico parcial do gene VBPI. O segundo ARNm, controlado pelo promotor do gene C6.1A, contém a maior parte da região de codificação do gene C6.1A seguido de exons 2-26 do gene FVIII., Bagnall e colegas desenvolveram uma reação em cadeia de polimerase (PCR) método para detectar o intron 1 inversão de mutação no DNA genômico, e recomendou que a triagem para esta mutação deve ser apresentado a rotina de genética do serviço de diagnóstico para pacientes com hemofilia grave A.

O atual estudo foi realizado por oito membro no reino UNIDO laboratórios do reino UNIDO Hemofilia Centro Médico da Organização (UKHCDO) a Hemofilia Laboratório de Genética de Rede (Belfast, Birmingham, Cardiff, Edimburgo, Londres, Manchester, Nottingham e Sheffield)., O objectivo era investigar a prevalência da mutação de inversão da introdução do gene FVIII 1 em doentes não relacionados (tanto quanto se sabe) com hemofilia A grave de todo o Reino Unido. Todos os laboratórios participantes utilizaram o método PCR anteriormente descrito para detectar esta mutação. Em um grupo de estudo de 595 pacientes do Reino Unido não selecionados, encontramos a inversão intron 1 presente em 11 indivíduos, sugerindo uma prevalência de 1,8%. Este valor é inferior ao de 4,8% anteriormente relatado nos Hemofílicos do Reino Unido ., A razão para isso não é clara, embora possa ser possível que os laboratórios que apresentaram pacientes para investigação neste último estudo retenham amostras de indivíduos em que uma mutação genética FVIII já tinha sido identificada, “enriquecendo” a população de estudo para a mutação de inversão da introdução 1. No que diz respeito ao desenvolvimento de inibidores do FVIII, apenas um dos 11 doentes do nosso grupo de estudo afectados pela inversão do intron 1 desenvolveu um inibidor “de baixo título transitório”. Isto sugere que a mutação de inversão da introdução do gene FVIII não pode conferir um alto risco de desenvolvimento de inibidores., Esta possibilidade exige uma investigação mais aprofundada.

vários outros grupos já investigaram a prevalência da mutação de inversão da introdução do gene FVIII na hemofilia grave A. Lari et al. encontrou a mutação em um dos 75 (1,3%) pacientes Iranianos, Salviato e colegas relataram sua presença em dois dos 125 (1,6%) pacientes italianos, e Habart et al. sete dos 162 (4%) doentes da República Checa foram afectados., Nossos achados, e os de outros grupos, indicam que a mutação de inversão intron 1 é, após a inversão intron 22, a mais comum das mutações genéticas FVIII causando hemofilia A grave, e recomendamos que o rastreio para esta mutação deve ser parte do diagnóstico genético de rotina para esta doença.