Metahemoglobina

fisiología NORMAL

la función principal de la hemoglobina, la entrega de oxígeno de los pulmones a las células tisulares, depende de la afinidad variable que la hemoglobina tiene para el oxígeno.

esta afinidad depende principalmente de la presión parcial local de oxígeno (pO2), pero el pH, la presión parcial de dióxido de carbono (pCO2) y la concentración de fosfatos orgánicos también son significativos.,

las condiciones locales en los pulmones (pO2 relativamente alto, pCO2 bajo, etc) se asocian con alta afinidad, por lo que la hemoglobina se une fácilmente al oxígeno aquí; el producto de esta unión es la oxihemoglobina.

por el contrario, en la microvasculatura de los tejidos, las condiciones locales (pO2 relativamente baja, pCO2 alta, etc.) se asocian con una baja afinidad de hemoglobina por el oxígeno y la oxihemoglobina se disocia fácilmente, liberando oxígeno a las células tisulares.,

hierro hemo-el sitio de unión al oxígeno
La molécula de hemoglobina adulta (HbA) comprende cuatro cadenas polipeptídicas plegadas (dos alfa y dos beta), cada una de las cuales tiene un grupo hemo de porfirina Unido . En el Centro de cada uno de los cuatro grupos heme hay un átomo de hierro en el estado ferroso (Fe2+).

estos cuatro átomos de hierro son los centros funcionales de la molécula de hemoglobina porque es aquí donde el oxígeno se une reversiblemente para formar oxihemoglobina.,

la oxihemoglobina es un superoxo-ferrihema (Fe3+O2 -) en el que hay una transferencia parcial temporal de un electrón (carga negativa) del hierro en el hemo al oxígeno .

cuando se descarga oxígeno de la oxihemoglobina en los tejidos, el electrón compartido temporalmente es recapturado por el átomo de hierro, volviendo a su estado ferroso (Fe2+).

cualquiera que sea el detalle preciso de la Unión del oxígeno a la hemoglobina, está claro que para que ocurra la Unión, los átomos de hierro presentes en cada uno de los cuatro grupos hemo deben estar en el estado ferroso.,

la única diferencia entre la hemoglobina y la metahemoglobina es que uno o más de los cuatro átomos de hierro en la molécula de metahemoglobina están en el estado Férrico (Fe3+) en lugar del ferroso (Fe2+) y, por lo tanto, son incapaces de unirse al oxígeno .

la conversión de hierro del estado ferroso al Férrico representa la pérdida de un electrón, es decir, es un proceso oxidativo.,

la formación de metahemoglobina a partir de la hemoglobina dentro de los glóbulos rojos es un proceso oxidativo en curso que resulta de la exposición de la hemoglobina a una variedad de moléculas altamente reactivas (radicales libres de oxígeno), producidas durante el metabolismo celular normal .

el efecto de la oxidación mediada por radicales libres no se limita a la molécula de hemoglobina; muchas especies moleculares en las células de todo el cuerpo se ven afectadas. Si no se controla, tales cambios moleculares oxidativos pueden afectar la función y, en última instancia, pueden causar disrupción celular y lesiones.,

los glóbulos rojos y su contenido (incluida la hemoglobina) se consideran particularmente susceptibles a este estrés oxidativo debido a la concentración de oxígeno relativamente alta presente y la producción resultante de radicales libres de oxígeno .

La metahemoglobina también se forma durante la descarga de oxígeno de la desoxihemoglobina en los tejidos si, como sucede a veces, el electrón donado temporalmente para formar superoxo-ferriheme no es recapturado por el átomo de hierro; este proceso se denomina autooxidación .,

se ha estimado que alrededor del 3% de la hemoglobina es convertida a metahemoglobina diariamente por estos dos mecanismos oxidativos.

afortunadamente, en vista de la amenaza potencial para el suministro de oxígeno que representa la metahemoglobina, hay mecanismos de protección que aseguran que la mayor parte de esta metahemoglobina se convierta de nuevo en hemoglobina, de modo que no más del 1-2% de la hemoglobina total esté normalmente presente como metahemoglobina.,

mecanismos fisiológicos para la conversión de metahemoglobina en hemoglobina

para que la metahemoglobina (MHb) se convierta en hemoglobina hierro en el estado Férrico (Fe3+) en cualquiera o todos los cuatro grupos hemo, deben reducirse al estado ferroso (Fe 2+); En otras palabras, deben ganar un electrón.

Con mucho, el medio más significativo para efectuar esta ganancia de electrones es un sistema reductor de enzimas presente en los glóbulos rojos, conocido como citocromo B5-metahemoglobina reductasa dependiente de NADH.,

bajo condiciones fisiológicas este sistema representa cerca del 99% de la reducción diaria de metahemoglobina a hemoglobina.

el sistema comprende tres elementos: nicotinamida dinucleótido reducido( NADH); la proteína que contiene hemo, citocromo b5; y la enzima, citocromo B5 reductasa. El donante de electrones es NADH, un producto de la oxidación de la glucosa (glucólisis).

Los electrones pasan del NADH al citocromo b5 y finalmente a la metahemoglobina; la transferencia de electrones es catalizada por la enzima citocromo B5 reductasa (figura 1).,

figura 1: sistema de citocromo B5-metb reductasa dependiente de NADH

otra vía reductora, que depende de la enzima NADPH – MHb reductasa, también es capaz de convertir la metahemoglobina en hemoglobina, pero en condiciones fisiológicas normales esto es de muy poca importancia.

sin embargo, esta vía alternativa es significativa en los casos de deficiencia de citocromo-B5-reductasa y esencial para la acción terapéutica del azul de metileno, el fármaco utilizado para tratar la metahemoglobinemia adquirida.,

finalmente, varias especies antioxidantes generales (es decir, donadoras de electrones) presentes en los glóbulos rojos, como el glutatión reducido y el ácido ascórbico, pueden desempeñar un papel menor en la reducción de la metahemoglobina a hemoglobina.

causas de metahemoglobinemia

la metahemoglobinemia es un aumento anormal de la concentración de metahemoglobina, a menudo expresado como un porcentaje aumentado de la hemoglobina total.

la metahemoglobinemia se puede heredar o adquirir después de la exposición a cualquiera de una variedad de sustancias químicas ambientales oxidantes y medicamentos.,

metahemoglobinemia hereditaria
Se han descrito varios defectos hereditarios raros en el gen que regula la producción de la enzima citocromo B5 reductasa .

La deficiencia enzimática congénita resultante causa metahemoglobinemia porque la velocidad a la que la metahemoglobina se convierte en hemoglobina no puede seguir el ritmo de la velocidad a la que se forma. Hay dos tipos principales; el más común es el tipo I en el que la deficiencia enzimática se limita a los glóbulos rojos.,

en el tipo II, la enzima es deficiente no solo en los glóbulos rojos, sino en una variedad de otros tipos de células, incluidos los del cerebro . Esta forma más grave pero extremadamente rara se asocia con retraso mental y una serie de anomalías neurológicas que generalmente resultan en la muerte durante los años de la infancia.

varios defectos hereditarios de la estructura de la hemoglobina, todos designados hemoglobina M (HbM), resultan en metahemoglobinemia., Se caracterizan por sustituciones de aminoácidos individuales en las cadenas de polipéptidos alfa o beta en la región donde se une la porción Heme que contiene hierro.

estos cambios tienen el efecto de hacer que cualquier hierro en el estado Férrico oxidado sea más estable y resistente al efecto de reducir los sistemas enzimáticos que la hemoglobina normal (HbA), por lo que la metahemoglobina no se puede convertir en hemoglobina en aquellos con HbM.

no hay tratamiento disponible para reducir la metahemoglobina causada por la HbM., Las personas con deficiencia enzimática requieren tratamiento de por vida con un agente que tenga el mismo efecto reductor que la enzima deficiente; una dosis diaria de ácido ascórbico (vitamina C) y/o riboflavina (vitamina B2) se ajusta a esta factura terapéutica.

metahemoglobinemia adquirida
la metahemoglobinemia hereditaria es poco frecuente; con mucha más frecuencia, la metahemoglobinemia se adquiere como resultado de la exposición a sustancias químicas oxidantes, que incluyen una variedad de medicamentos recetados y auto-recetados (de venta libre) (Tabla 1).,

la metahemoglobinemia adquirida ocurre cuando la tasa de oxidación de la hemoglobina a metahemoglobina – como resultado de la exposición a oxidantes – excede la tasa a la cual la metahemoglobina puede ser reducida por la reductasa del citocromo B5-MHb de NADH.

tabla 1: medicamentos o toxinas que pueden causar metahemoglobinemia

oxidante: la exposición a químicos o medicamentos puede ocurrir a través de la ingestión, inhalación o absorción a través de la piel o las membranas mucosas. Algunas drogas o sustancias químicas (p. ej. nitritos) tienen un efecto oxidante directo sobre la hemoglobina, mientras que otras (p. ej., dapsona) debe su potencial oxidante a un producto metabólico.

signos y síntomas de metahemoglobinemia

la oxidación del hierro (del estado ferroso al férrico) en la porción hemo de la hemoglobina impide la unión al oxígeno en ese sitio, reduciendo la capacidad de transporte de oxígeno. Además, la oxidación del hierro en uno o más de los cuatro sitios hemo de la molécula de hemoglobina aumenta la afinidad por el oxígeno en cualquier sitio hemo «normal» restante . Como consecuencia, se reduce la liberación de oxígeno a nivel de los tejidos.,

la anemia funcional que caracteriza a la metahemoglobinemia se debe al efecto combinado de la reducción de la capacidad de transporte de oxígeno y la reducción de la liberación de oxígeno a los tejidos.

el alcance y la gravedad de los síntomas son directamente proporcionales al porcentaje de hemoglobina que se ha oxidado a metahemoglobina (disfuncional). La metahemoglobinemia leve (2-10 %) es generalmente bien tolerada y, en un individuo sano, es asintomática.,

el primer signo de hipoxia tisular, evidente cuando la metahemoglobina se eleva por encima del 10-15 %, es la cianosis con la piel tomando un aspecto clásico azul/gris pizarra.

Los síntomas de hipoxia más profunda, incluyendo aumento de la frecuencia cardíaca, dolor de cabeza, mareos y ansiedad, acompañan a la profundización de la cianosis, ya que la metahemoglobina se eleva por encima del 20 %. La metahemoglobinemia grave (>50 %) se asocia con un aumento de la dificultad para respirar y la fatiga.

se produce confusión, somnolencia y coma; Puede haber convulsiones., El análisis de gases sanguíneos revela acidosis metabólica (láctica) como consecuencia del metabolismo celular anaeróbico. La metahemoglobina > 70% es frecuentemente mortal.

Los síntomas para un determinado porcentaje de metahemoglobina son generalmente más graves en un paciente que tiene alguna condición preexistente (por ejemplo, anemia, enfermedad respiratoria o cardiovascular) que compromete la oxigenación de los tejidos.

pruebas de oxigenación utilizadas en el paciente cianótico

la cianosis es un signo clínico de presentación casi invariable de metahemoglobinemia significativa, aunque no es específico para la condición.,

dado que la cianosis es evidencia objetiva de una oxigenación tisular inadecuada, por lo general incitaría al personal médico a ordenar pruebas de oxigenación, incluyendo análisis de gasometría arterial y monitoreo de oximetría de pulso.

para el paciente cuya cianosis es el resultado de la metahemoglobinemia, los índices de oxigenación (pO2 y sO2) medidos durante el análisis de gas en sangre, así como las lecturas de oximetría de pulso pueden permanecer notablemente normales, a pesar de la cianosis a menudo profunda.,

la razón de estos resultados aparentemente anómalos, posiblemente contraintuitivos, vale la pena destacar porque pueden ser útiles para el diagnóstico.

La presión parcial de oxígeno en sangre (pO2) es un parámetro medido durante el análisis de gas en sangre que refleja la pequeña fracción de oxígeno total que se disuelve en el plasma sanguíneo, no la unida a la hemoglobina.,

la difusión de oxígeno de los alvéolos pulmonares al plasma sanguíneo es el principal determinante de la pO2 y ésta no se ve afectada por la metahemoglobinemia, por lo que a pesar de lo que podría ser una cianosis grave, la pO2 sigue siendo normal en aquellos con metahemoglobinemia.

la disociación de pO2 y cianosis en la metahemoglobinemia es diagnósticamente útil. La administración de oxígeno eleva la pO2 pero no corrige la cianosis en pacientes con metahemoglobina.,

por el contrario, la administración de oxígeno a pacientes cuya cianosis es consecuencia de enfermedades respiratorias o cardíacas también provoca un aumento de la pO2, pero en este caso el aumento se asocia con la resolución de la cianosis.

la saturación de Oxígeno refleja el oxígeno unido a la hemoglobina. Dado que la metahemoglobina no puede unirse al oxígeno, la metahemoglobinemia se asocia con una saturación de oxígeno reducida.,

el resultado de saturación de oxígeno (sO2) producido por el análisis de gas en sangre es falsamente normal en pacientes con metahemoglobinemia porque se basa en un cálculo que asume una curva de disociación de oxígeno normal y la casi ausencia de disoglobinas, ninguna de las cuales, por supuesto, pertenece a aquellos con metahemoglobinemia.

la saturación de oxígeno también se puede medir mediante oximetría de pulso, un método espectrofotométrico no invasivo que se basa en la absorbancia de la luz en dos longitudes de onda, 660 y 990 nm.,

el cálculo requerido para calcular la saturación de oxígeno a partir de estas mediciones de absorbancia asume que solo la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina están presentes en la sangre; no hay dishemoglobinas. La saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso se reduce en aquellos con metahemoglobinemia.

sin embargo, la reducción no se correlaciona con la gravedad de la metahemoglobinemia .

a medida que la metahemoglobina aumenta del 2 al 30 %, la saturación de oxígeno cae de lo normal (alrededor del 98 %) a alrededor del 85 %, pero no se observa una mayor caída en la saturación de oxígeno si la metahemoglobina aumenta más allá del 30-35 %., En un entorno clínico esto significa que la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso da una impresión falsamente optimista de oxigenación tisular entre aquellos con metahemoglobinemia moderada a severa.

para resumir, la cianosis asociada a metahemoglobinemia difiere de la cianosis debido a otras causas en dos aspectos: no se asocia con pO2 reducido y no responde a la oxigenoterapia. Los resultados de saturación de oxígeno obtenidos durante el análisis de gas arterial son falsamente normales en la metahemoglobinemia, y las lecturas de oximetría de pulso pueden ser engañosas.,

el único método confiable para medir la concentración de metahemoglobina y confirmar un diagnóstico de metahemoglobinemia es la CO-oximetría. La mayoría de los analizadores de gases sanguíneos modernos tienen un cooxímetro incorporado, que permite que la sangre arterial sea examinada espectrofotométricamente en múltiples longitudes de onda. Todas las especies de hemoglobina tienen espectros de absorbancia característicos.

la COOXIMETRÍA permite así la identificación y cuantificación de todas las especies de hemoglobina, incluyendo la metahemoglobina., La COOXIMETRÍA también permite el cálculo de la saturación de oxígeno; este es un método más confiable para evaluar la saturación de oxígeno en pacientes con metahemoglobina que la oximetría de pulso o el análisis de gases sanguíneos.

algunas historias de caso ilustrativas

historia de Caso 1:
la metahemoglobinemia hereditaria es generalmente benigna
el caso se refiere a un varón de 25 años que estaba lo suficientemente preocupado por el color azul grisáceo de su piel facial como para buscar consejo médico. He had no other major complaints., En el interrogatorio que él declaró que, en su ejercicio de la tolerancia fue buena, pero de vez en cuando él sufrió dolores de cabeza, vértigo y falta de aliento. El examen clínico reveló un hombre bien nutrido y desarrollado sin signos neurológicos o cardiovasculares anormales.

el único hallazgo anormal fue cianosis de cara, labios, orejas, dedos de las manos y de los pies. Se supo que el color anormal de la piel había estado presente desde la infancia., La historia pasada reveló hospitalización para investigación de cianosis a los 9 meses de edad, pero no se realizó diagnóstico en ese momento ni durante varias otras consultas clínicas en los años intermedios.

en ausencia de evidencia clínica de que la cianosis congénita aparente se debiera a enfermedad cardíaca o pulmonar, se consideró la metahemoglobinemia hereditaria y se confirmó con el hallazgo de una metahemoglobina del 40% y la ausencia de la enzima eritrocítica citocromo B5 reductasa (deficiencia de Tipo I).,

el paciente fue tratado con éxito con una dosis diaria de agentes reductores de metahemoglobina de acción lenta, ácido ascórbico y riboflavina. A los 6 meses de seguimiento la metahemoglobina fue del 20%; la cianosis se había resuelto.

esta historia clínica demuestra que la forma más común de metahemoglobinemia hereditaria, la deficiencia de citocromo B5 reductasa tipo 1, es una afección benigna que puede permanecer sin diagnosticar durante muchos años.

a pesar de la metahemoglobinemia marcada, el efecto cosmético de la cianosis fue el único problema significativo para este paciente., En palabras de un experto que discute el efecto clínico de la deficiencia hereditaria de citocromo B5 reductasa tipo 1, «estos pacientes son realmente más azules que enfermos» .

Historia Del Caso 2:
La sangre de color marrón Chocolate sugiere metahemoglobinemia
La sangre que contiene una alta concentración de metahemoglobina es de color marrón chocolate en lugar del rojo oscuro de la sangre desoxigenada (venosa) o el rojo brillante de la sangre oxigenada (arterial). Como ejemplifica esta historia clínica, el color de la sangre es a menudo un indicador de diagnóstico útil.,

un hombre de 21 años, JL sufrió quemaduras extensas cubriendo el 68% de la superficie corporal después de una explosión.

la extirpación quirúrgica de la piel quemada y el injerto de piel fueron necesarios durante un período prolongado de hospitalización en una unidad regional de quemaduras.

Las heridas fueron tratadas con apósitos de acetato de mafenida para prevenir la infección. Durante el período de recuperación, JL desarrolló fiebre crónica inexplicable, lo que sugiere una posible endocarditis (infección del corazón) y fue programado para un procedimiento diagnóstico llamado ecocardiografía transesofágica, que permite el examen ecográfico del corazón.,

el procedimiento consiste en pasar una sonda de ultrasonido por la garganta hasta el esófago, y en preparación para esta JL la garganta fue rociada con el anestésico local benzocaína. A los 10 minutos del procedimiento, la condición de JL se deterioró repentinamente. El color de la piel se volvió oscuro, con cianosis alrededor de la boca. Se volvió cada vez más letárgico.

La pulsioximetría indicó que la saturación de oxígeno era del 88 % (normal 96-99%) y se le administró oxígeno. A pesar de la oxigenoterapia y la ventilación pulmonar manual, no hubo mejoría clínica ni cambio en la saturación de oxígeno.,

se sospechó un émbolo pulmonar y se muestreó sangre arterial para gases sanguíneos. La muestra de sangre era oscura, casi marrón chocolate y se asumió que se había muestreado sangre venosa en lugar de sangre arterial, por lo que se obtuvo una segunda muestra. Esto, también, fue igual de oscuro, pero se analizó la sangre de gas fueron los resultados:

pH 7.54
pCO2 3.2 kPa
pO2 39.9 kPa
Bicarbonato 23.6 mmol/L
saturación de Oxígeno 98.,2%

en ese momento no estaba claro cuál era el problema, pero el émbolo pulmonar fue excluido por pO2 elevada y radiografía de tórax normal. El color consistentemente oscuro de la sangre arterial sugirió un diagnóstico de metahemoglobinemia, que fue confirmado con el hallazgo de que el nivel de metahemoglobina era del 40%.

se retiraron inmediatamente los apósitos de acetato de mafenida y se administró azul de metileno (2 mg / kg IV), la metahemoglobina cayó pronto a 1.,2 %, y JL se recuperó de esta crisis sin consecuencias a largo plazo.

después de otros 2 meses en el hospital de rehabilitación de lesiones por quemaduras JL fue finalmente dado de alta a casa.,

esta historia clínica ejemplifica muchos aspectos de la metahemoglobinemia adquirida, incluida la exposición a medicamentos oxidantes (en este caso benzocaína y acetato de mafenida); cianosis que no responde a la oxigenoterapia; saturación de oxígeno falsamente normal por análisis de gases en sangre; discordancia entre la saturación de oxígeno por este método en comparación con la obtenida por oximetría de pulso; y la efectividad inmediata de la terapia con azul de metileno.

en este caso fue el color marrón chocolate de la sangre arterial lo que primero alertó a los cuidadores de la posibilidad de que la metahemoglobinemia fuera el problema.,

Historia Clínica 3:
recién nacidos con mayor riesgo de metahemoglobinemia
no está claro por qué algunas personas desarrollan metahemoglobinemia sintomática cuando se exponen a sustancias químicas oxidantes y medicamentos, mientras que otras no lo hacen. En el caso de los recién nacidos, sin embargo, hay razones fisiológicas claras para la susceptibilidad.

Los bebés recién nacidos tienen un riesgo particular de metahemoglobinemia por dos razones principales. Durante el desarrollo fetal y durante los primeros 3-6 meses de vida, los glóbulos rojos contienen hemoglobina fetal (HbF) en lugar de hemoglobina adulta (HbA).,

El HbF se oxida más fácilmente a metahemoglobina que el HbA. Además, la enzima de los glóbulos rojos citocromo B5 reductasa necesaria para convertir la metahemoglobina en hemoglobina es deficiente durante este período.

Estos dos factores fueron probablemente significativos en el caso de una niña de 6 semanas que fue llevada, en muy mal estado, a la sala de emergencias de su hospital local después de un historial de diarrea de 2 días .

en el examen, el bebé mostró signos de deshidratación y se observó un color de piel oscuro., Los signos vitales incluyeron: frecuencia cardíaca 150; presión arterial 75/40; respiraciones 58/min y poco profundas; y temperatura rectal 37.8 °C. los resultados de laboratorio incluyeron hematocrito de 25.4 %.

la acidosis metabólica grave (pH 7,12, bicarbonato 6 mmol / L y pCO2 3,2 kPa) sugirió una mala perfusión tisular que se presume que es el resultado de sepsis y el bebé fue ingresado en cuidados intensivos.

la combinación de pO2 elevado (28 kPa) en asociación con una saturación de oxígeno reducida (91-94 %) por oximetría de pulso y sangre arterial oscura sugería una posible metahemoglobinemia.,

esto se confirmó con una metahemoglobina del 28%. Se administró azul de metileno, y en 30 minutos el color de la piel del bebé volvió a la normalidad y su estado general mejoró drásticamente. She was discharged home 6 days after admission.

Este fue un caso de metahemoglobinemia adquirida que ocurrió sin exposición a un oxidante exógeno, y demuestra la vulnerabilidad de los bebés enfermos con diarrea y acidosis a la metahemoglobinemia.,

se cree que las bacterias formadoras de nitratos en el intestino, u otras especies oxidantes endógenas asociadas con la diarrea, pueden ser la causa precipitante en estos bebés, que ya están predispuestos a la metahemoglobinemia.

resumen

La metahemoglobina es una forma inútil de hemoglobina, que se forma constantemente en los glóbulos rojos de la sangre periférica. Sin embargo, debido al efecto de un sistema reductor de enzimas que convierte la metahemoglobina en hemoglobina funcional, la concentración sigue siendo baja en la salud.,

El aumento de la concentración de metahemoglobina, denominada metahemoglobinemia, reduce la oxigenación de las células tisulares, causando cianosis. La metahemoglobinemia grave (metahemoglobina >70% de la hemoglobina total) es potencialmente mortal.

el análisis de sangre por CO-oximetría proporciona los medios de diagnóstico y el azul de metileno administrado por vía intravenosa, el principal modo de tratamiento. La metahemoglobinemia puede deberse a defectos genéticos hereditarios, pero mucho más comúnmente surge como resultado de la exposición a medicamentos oxidantes o químicos oxidantes ambientales.

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