Immagine: “Sugar” di Andrei Niemimäki. Licenza: CC BY-SA 2.0

Funzione della gluconeogenesi

La gluconeogenesi fornisce al corpo glucosio quando questo non può essere ottenuto dal cibo, ad esempio durante un periodo di digiuno. Alcuni organi e cellule, ad esempio, non possono ottenere energia dal grasso., In particolare, i globuli rossi, il midollo renale e il sistema nervoso dipendono dal glucosio come unica fonte di energia.

Posizione e substrati della gluconeogenesi

Gli enzimi necessari per la gluconeogenesi si trovano nel fegato umano, nei reni e nella mucosa intestinale. Qui viene effettuata la produzione di glucosio da lattato (derivato da muscoli ed eritrociti), aminoacidi glicogenici (principalmente dai muscoli) e glicerolo (specialmente dal grasso). Il lattato e gli amminoacidi glicogenici vengono convertiti in piruvato e introdotti nella via della gluconeogenesi.,

Immagine: ‘Gluconeogenesis summary’ di Boumphreyfr. Licenza: CC BY-SA 3.0

Poiché la gluconeogenesi ha lo scopo di invertire la glicolisi, i passaggi reversibili della via della glicolisi funzionano semplicemente nella direzione opposta. Tuttavia, ci sono 3 passi irreversibili che non possono essere eseguiti nella direzione opposta per motivi legati all’energia. Questi passaggi devono essere aggirati utilizzando 3 reazioni chiave che li rendono più efficienti dal punto di vista energetico.,

I passi della gluconeogenesi

Poiché la gluconeogenesi mira a invertire la glicolisi, i passi reversibili della via della glicolisi funzionano semplicemente nella direzione opposta. Tuttavia, ci sono tre passi irreversibili che non possono essere eseguiti nella direzione opposta per ragioni energetiche. Questi passaggi devono essere aggirati utilizzando tre reazioni chiave che li rendono più efficienti dal punto di vista energetico.

Passo 1: Conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato

Immagine: ‘Struttura del fosfoenolpiruvato nella proiezione di Fischer’ di NEUROtiker., Licenza: Dominio pubblico

Il piruvato è carbossilato dalla piruvato carbossilasi a ossaloacetato usando 1 CO2 e 1 ATP. L’ossaloacetato è decarbossilato e fosforilato dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) a fosfoenolpiruvato usando 1 GTP e rilasciando CO2. Qui, la decarbossilazione guida la reazione; la fosforilazione genera un legame ad alta energia nel fosfoenolpiruvato. Questa energia proviene dal GTP utilizzato.,

Fase 2 – 6: Conversione del fosfoenolpiruvato in fruttosio-1,6-bifosfato

Immagine: ‘ Struttura del beta-D-fruttosio-1,6-bifosfato’ da parte di NEUROtiker. Licenza: Public Domain

I passaggi 2-6 sono riassunti perché corrispondono esattamente al processo di glicolisi—proprio nella direzione opposta. Attraverso i prodotti intermedi 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, 1,3-bifosfato e gliceraldeide-3-fosfato, si forma fruttosio-1,6-bifosfato. In questo processo vengono consumati 1 ATP e 1 NADH + H+., Le singole fasi di reazione possono essere trovate qui. La glicolisi e la gluconeogenesi coinvolgono entrambi gli stessi enzimi, solo la direzione della reazione è diversa.

Fase 7: defosforilazione del fruttosio-1,6-bisfosfato in fruttosio-6-fosfato

Immagine:” Struttura vof beta-D-fruttosio-6-fosfato ” di NEUROtiker. Licenza: Dominio pubblico

Il secondo enzima chiave deve defosforilare il fruttosio-1,6-bifosfato., Nella gluconeogenesi, l’enzima fruttosio-1,6-bifosfatasi catalizza la defosforilazione del substrato in fruttosio-6-fosfato, consumando così 1 H2O (nella glicolisi, è la fosfofruttochinasi 1 che catalizza la fosforilazione).

Fase 8: Conversione del fruttosio-6-fosfato in glucosio-6-fosfato

Questo passaggio avviene senza alcun uso di energia come nella glicolisi.

Fase 9: Defosforilazione del glucosio-6-fosfato in glucosio

Nella 3a e ultima reazione chiave, il glucosio-6-fosfato viene defosforilato in glucosio, consumando 1 H2O., Questa reazione è catalizzata dalla glucosio-6-fosfatasi e avviene nel reticolo endoplasmatico.

Nota: La chiave enzimi della gluconeogenesi sono:

1. Piruvato carbossilasi e fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK)
2. Fruttosio-1,6-bisphosphatase
3. Glucosio-6-fosfatasi

Questi enzimi si trovano quasi esclusivamente nel rene, nel fegato e nella mucosa intestinale, che è il motivo per cui la gluconeogenesi avviene solo in questi luoghi.,

Immagine: ‘Gluconeogenesis’ di Phil Schatz. Licenza: CC BY 4.0

Compartimenti cellulari della gluconeogenesi – Navette mitocondriali

Oltre alla glicolisi, uno degli enzimi della gluconeogenesi, la biotina e la piruvato carbossilasi ATP – dipendente, si trova all’interno dei mitocondri.

Il suo substrato—piruvato—viene trasportato nella matrice mitocondriale attraverso un vettore e viene convertito in ossaloacetato., Ora, ci sono 2 possibili percorsi per l’ossaloacetato:

1. L’ossaloacetato viene convertito da un PEPCK mitocondriale e lascia il mitocondrio come fosfoenolpiruvato attraverso un trasporto elettroneutrale.
2. Shuttle malato-aspartato: l’ossaloacetato è ridotto a malato dalla deidrogenasi del malato mitocondriale, con conseguente 1 NADH. Il malato poi entra nel citosol facendo uso di una proteina dello scambiatore ed è ossidato dal malato citosolico deidrogenasi ad ossaloacetato. Questo ossida NADH a NAD+., Pertanto, viene anche trasportato fuori dal mitocondrio ed è ora disponibile per la gluconeogenesi (consumata nella fase 5).

Il 2 ° percorso rappresenta probabilmente il percorso principale poiché solo il PEPCK citosolico può essere regolato.

Bilancio energetico della gluconeogenesi

Con il piruvato come substrato di partenza, la sintesi di 1 molecola di glucosio consuma 4 ATP, 2 GTP e 2 NADPH + H+. Considerando l’intero processo, un’inversione diretta della via glicolitica sarebbe più efficiente., Tuttavia, come accennato in precedenza, 3 passaggi nella glicolisi devono essere bypassati poiché, per quanto riguarda la termodinamica, la quantità di energia richiesta sarebbe troppo grande.

Con la loro elusione, la sintesi del glucosio diventa possibile ma è sempre endergonica. Se questo non fosse il caso, il corpo potrebbe costruire e consumare glucosio in un ciclo infinito al fine di produrre energia. Tuttavia, la gluconeogenesi sarà utilizzata dall’organismo solo quando un apporto insufficiente di glucosio lo rende assolutamente necessario.

Immagine: “La curva di risposta del glucosio” di openi., Licenza: CC BY 2.0

Reazioni di Gluconeogenesi

Reazione #1

• Passo 1 di bypassare la piruvato chinasi
• si Verifica nel mitocondrio.

La reazione #2

• si verifica nel citoplasma.
• Secondo trifosfato necessario

Reazione #9

• non È l’inversione della fosfofruttochinasi reazione.,
• Energia realizzata non rigenerando ATP

Reazione #11

• Non è l’inversione della reazione esochinasi.
• Energia realizzata non rigenerando ATP.
• Si verifica nel reticolo endoplasmatico.

Regolazione della gluconeogenesi

Poiché la glicolisi e la gluconeogenesi funzionano in direzioni esattamente opposte, è importante che non funzionino contemporaneamente., Le fasi di controllo della velocità (efficaci in pochi minuti) includono:

La conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato

La piruvato carbossilasi catalizza questo primo passo importante della gluconeogenesi. Viene attivato da acetil-CoA in modo che più ossaloacetato sia prodotto e disponibile per ulteriori fasi di reazione.

La conversione del fruttosio-1,6-bisfosfato in fruttosio-6-fosfato

Fruttosio-1,6-bisfosfatasi è responsabile di questo passaggio. È controllato allostericamente dal fruttosio-2,6-bisfosfato, proprio come il suo ‘avversario’ – fosfofruttochinasi., L’enzima regolatore è la fosfofruttochinasi 2 (da non confondere con la fosfofruttochinasi 1 della glicolisi).

Quando attivo, sintetizza il fruttosio-2,6-bisfosfato, che ha un effetto inibitorio sulla gluconeogenesi e un effetto di promozione sulla glicolisi. Questo tipo di regolamento contrario è anche chiamato regolamento reciproco. Lo stimolatore della fosfofruttochinasi 2 è un basso livello di cAMP nella cellula, che, ad esempio, è fornito dall’insulina. Citrato e ATP hanno un effetto positivo sulla nuova sintesi del glucosio.

A lungo termine, l’espressione degli enzimi chiave può essere regolata., cAMP and glucocorticoids stimulate this expression whereas insulin represses the expression.