Introduzione

L’acne vulgaris è una malattia della pelle comune e cronica che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. È il disturbo della pelle più comune negli Stati Uniti ed è il motivo numero uno per visitare un dermatologo.1 È una fonte comune di morbilità e una varietà di farmaci topici e sistemici sono stati sviluppati per curare l’acne., Tuttavia, a causa della natura multifattoriale dell’acne, un trattamento efficace è spesso difficile da ottenere. Le terapie combinate che mirano a diversi aspetti della patogenesi dell’acne sono diventate lo standard di cura.2 Il trattamento con clindamicina topica in combinazione con perossido di benzoile (BP) è stato trovato superiore a entrambi i farmaci da solo.3 Questa combinazione sembra colpire sia l’acne infiammatoria che non infiammatoria e come tale, è diventata un’opzione di trattamento importante per i pazienti con acne., Diverse formulazioni fisse di clindamicina 1% e BP (concentrazioni variabili) sono state utilizzate con notevole successo.4-7 La limitazione principale associata a molte combinazioni fisse è irritazione e secchezza da concentrazioni più elevate di BP.8 Qui, forniremo una breve panoramica della patogenesi dell’acne, sfondo sull’uso di BP e clindamicina e profilo di un nuovo gel combinato fisso clindamicina–BP 3,75% per il trattamento dell’acne vulgaris da moderata a grave.

Sfondo su acne vulgaris

L’acne vulgaris è il disturbo cutaneo più comune in tutto il mondo., È particolarmente comune negli adolescenti e nei giovani adulti ed è spesso una fonte significativa di ansia, imbarazzo e morbilità psicosociale per i pazienti affetti.9 Sebbene la maggior parte dei casi di acne vulgaris siano auto-limitati o rispondenti ai soli farmaci topici, i casi gravi possono durare fino all’età adulta e possono essere associati a cicatrici, iperpigmentazione persistente e conseguenze psicosociali significative.,2 Clinicamente, l’acne è caratterizzata da una combinazione di comedoni aperti e chiusi non infiammatori e papule e pustole infiammatorie, che interessano tipicamente aree con un’alta percentuale di follicoli sebacei, come il viso, il torace e la schiena.

La patogenesi dell’acne vulgaris è un processo multifattoriale, che coinvolge ipercheratinizzazione follicolare e ostruzione, aumento della produzione di sebo, colonizzazione di Propionibacterium acnes e infiammazione.,10 Uno dei principali fattori nella formazione precoce dell’acne sembra essere l’ostruzione del follicolo sebaceo causata dall’ipercheratinizzazione follicolare e dalla deposizione di cheratinociti nell’orifizio del follicolo che porta ai microcomedoni.10,11 La causa e la patogenesi dell’ipercheratinizzazione follicolare non sono ancora completamente comprese. Si pensa che sia associato al cambiamento delle influenze ormonali durante la pubertà. Livelli più elevati di diidrotestosterone sono stati trovati ad agire sui cheratinociti infundibolari, contribuendo alla ipercheratinizzazione visto nella patogenesi dell’acne.,12 Ulteriormente, l’espressione aumentata di IL-1α, di K16 e di filaggrin è stata trovata insieme con l’ipercheratinizzazione follicolare e sono pensati per essere fattori di contributo.13,14 Non è ancora chiaro il motivo per cui l’ipercheratinizzazione follicolare e l’aumento della proliferazione dei cheratinociti si verificano in alcuni individui, ma non in altri.

L’aumento della produzione di sebo durante la pubertà è anche un importante fattore che contribuisce alla patogenesi dell’acne vulgaris. Durante la pubertà, gli androgeni svolgono un ruolo importante nell’alterare l’espressione dell’unità sebacea nella pelle., Le unità sebacee sono state trovate per contenere gli enzimi che sono capaci di sintetizzare gli androgeni dalle molecole del precursore.12 Inoltre, gli androgeni possono avere un effetto stimolante sulla proliferazione dei sebociti.15 È interessante notare che nel sebo dei pazienti affetti da acne sono stati riscontrati livelli aumentati di lipoperossidi e livelli ridotti di vitamina E, indicando che non vi è solo un’eccessiva produzione di sebo nei pazienti affetti da acne, ma anche una composizione sebo alterata.,16 Di conseguenza, la crescita della ghiandola sebacea, l’escrezione aumentata del sebo e la composizione alterata del sebo probabilmente predispongono determinati pazienti verso la patogenesi dell’acne.

L’ostruzione follicolare causata da ipercheratinizzazione in combinazione con una maggiore produzione di sebo durante la pubertà fornisce un ambiente eccellente per la crescita batterica, in particolare P. acnes. P. acnes è un anaerobico, batteri Gram-positivi che è tipicamente presente nella normale flora cutanea, ma può crescere rapidamente in aree di ostruzione o aumento della produzione di sebo. P., acnes è stato trovato per essere altamente associato con l’acne ed è stato trovato per indurre fattori proinfiammatori e antimicrobici, che porta alla caratteristica infiammazione visto in acne vulgaris.17,18 Poiché P. acnes fa parte della flora naturale del corpo, è probabile che solo alcuni ceppi con la capacità di indurre cambiamenti nella risposta immunitaria predispongano i pazienti all’acne vulgaris.

Un’altra caratteristica importante nella patogenesi dell’acne vulgaris è l’infiammazione. La presenza di citochine infiammatorie aumentate è comune a tutti i pazienti con acne vulgaris., Si ritiene che l’infiammazione svolga un ruolo importante nella progressione dell’acne e aumenti il rischio di cicatrici.19 Iperkertinizzazione follicolare, proprietà sebo anomale, e la presenza di P. acnes tutti sembrano contribuire alla produzione di una risposta infiammatoria nei pazienti con acne.17 Le alterazioni nella risposta immunitaria e l’aumentata presenza di mediatori infiammatori nei pazienti con acne suggeriscono che l’acne è una malattia infiammatoria della pelle e il targeting della risposta infiammatoria può migliorare i sintomi dell’acne.

Perossido di benzoile

BP è spesso un pilastro nei regimi di trattamento dell’acne oggi., BP ha proprietà battericide conosciute.20 Uno studio in vitro di Waller et al21 ha dimostrato che le concentrazioni inibitorie minime contro P. acnes erano 128 µg/mL, rendendolo un agente efficace per il targeting di P. acnes nella patogenesi dell’acne vulgaris. Il secondo meccanismo d’azione con cui la BP mira all’acne è attraverso i suoi effetti cheratolitici. BP è stato trovato per essere più efficace nel interrompere la coesione dello strato corneo rispetto all’acido salicilico, all’acido retinoico e al veicolo.21 Inoltre, è stato anche trovato per avere lievi proprietà anti-infiammatorie.,22 È interessante notare che la resistenza batterica alla BP non è stata riportata e l’uso di BP in combinazione con antibiotici topici può anche ridurre il rischio di resistenza P. acnes a questi agenti.2,23,24 Sebbene la BP possa essere associata ad una certa secchezza e irritazione e ad una dermatite allergica da contatto occasionale, è generalmente un farmaco topico ben tollerato, sicuro ed efficace per il trattamento dell’acne vulgaris.24

Antibiotici topici

Gli antibiotici topici più comuni utilizzati per il trattamento dell’acne includono clindamicina ed eritromicina., Questi antibiotici sono usati per il trattamento dell’acne perché mirano alla colonizzazione e alla proliferazione di P. acnes.25 La clindamicina e l’eritromicina sono antibiotici che agiscono mirando alla subunità 50s dei ribosomi batterici e interferendo con la sintesi proteica, esercitando così effetti antibatterici. Oltre alle attività antibatteriche, la clindamicina ha anche proprietà antinfiammatorie. È ben noto che P. acnes può indurre una risposta infiammatoria. Clindamicina ha dimostrato di inibire questo P., acnes-driven risposta infiammatoria così come inibire l’espressione di citochine proinfiammatorie, come IL-1β, IL-6, INF-γ, TNF-α, e GM-CSF.26 Inoltre, gli studi hanno dimostrato che l’uso di clindamicina può anche portare ad un aumento della fagocitosi e dell’opsonizzazione e ad una migliore risposta infiammatoria.26 Anche se questi antibiotici topici hanno dimostrato di mostrare un notevole successo nel trattamento dell’acne vulgaris, sono raramente utilizzati come monoterapia a causa del rischio di resistenza antimicrobica.,25,27

Terapia di combinazione: perossido di benzoile e antibiotici topici

Sebbene gli antibiotici topici abbiano dimostrato di essere efficaci nel trattamento dell’acne vulgaris, una delle principali limitazioni per il loro uso in monoterapia è il rischio associato di resistenza antimicrobica.25,27 Prima dell’introduzione della terapia di combinazione, l’emergere di P. acnes resistenti all’eritromicina e alla clindamicina in pazienti trattati con antibiotici topici o sistemici da soli era un problema significativo.,28 Pertanto, la terapia combinata che utilizza almeno due farmaci è attualmente il gold standard per il trattamento dell’acne vulgaris perché si rivolge a più di un fattore nella patogenesi dell’acne e previene la resistenza antimicrobica.2 La terapia di combinazione topica può comportare l’uso di diversi farmaci insieme, come BP, antibiotici e retinoidi, o può essere disponibile come terapie di combinazione a dose fissa.

Perossido di benzoile ed eritromicina

I primi studi che combinano BP con un antibiotico topico sono stati eseguiti utilizzando eritromicina piuttosto che clindamicina., Nel 1983, Chalker et al29 hanno cercato di determinare l’efficacia di una combinazione di eritromicina 3% e BP 5% gel rispetto a entrambi i farmaci da solo e veicolo. Hanno scoperto che la combinazione di eritromicina e terapia BP aveva efficacia superiore al veicolo e ad entrambi i farmaci da solo. C’è stato anche un miglioramento significativo nella conta media di pustole, papule e lesioni infiammatorie nel gruppo di terapia combinata rispetto al veicolo, alla sola BP o alla sola eritromicina.,29 Eady et al28 hanno anche confermato che la combinazione di BP ed eritromicina è superiore a entrambi i prodotti da solo, e una titolazione a scacchiera di BP ed eritromicina a concentrazioni variabili è stata utilizzata per determinare se questo risultato fosse dovuto a effetti antibatterici sinergici., Hanno concluso che la migliore efficacia di questa terapia combinata non era dovuta ad un effetto sinergico, ma piuttosto a un risultato della riduzione sia dei ceppi batterici sensibili agli antibiotici che resistenti, nonché della sua capacità di prevenire la selezione di varianti resistenti agli antibiotici sulla pelle dei pazienti affetti da acne mantenendo l’efficacia degli antibiotici topici.28,30

Il meccanismo d’azione della combinazione di antibiotici topici e BP è probabilmente multifattoriale., La combinazione di proprietà cheratolitiche, battericide e antinfiammatorie della BP e le proprietà antibatteriche e antinfiammatorie degli antibiotici topici rendono questo trattamento utile sia per l’acne infiammatoria che non infiammatoria.

Clindamicina 1,2% e perossido di benzoile 5%

Simile all’eritromicina, diversi studi che coinvolgono combinazioni topiche di clindamicina e BP hanno dimostrato l’efficacia nel trattamento dell’acne vulgaris e sono stati trovati superiori alla monoterapia con entrambi i farmaci da soli.,4-7, 31, 32 Nel 1997, Lookingbill et al32 hanno eseguito due studi clinici controllati in doppio cieco per determinare l’efficacia e la sicurezza di una combinazione di clindamicina 1,2% e BP 5% gel (clindamicina-BP 5%) rispetto all’agente da solo e al veicolo. Efficacia e sicurezza sono state valutate al basale e nuovamente alle settimane 2, 5, 8 e 11. L’efficacia è stata valutata utilizzando conteggi di lesioni infiammatorie e non infiammatorie e la sicurezza è stata valutata utilizzando punteggi per eritema facciale, desquamazione, bruciore, secchezza e prurito., Alla settimana 11, la clindamicina–BP 5% ha avuto una riduzione media del 66% nelle lesioni infiammatorie e non infiammatorie rispetto alla riduzione del 41% nei pazienti trattati con BP, al 36% nei pazienti trattati con clindamicina e al 10% nei pazienti trattati con il veicolo. Clindamicina-BP 5% ha anche avuto un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi di miglioramento globali. Nel complesso, la terapia di combinazione è stata abbastanza ben tollerata, ma è stata associata a eritema lieve, desquamazione e irritazione. Il tasso di questi eventi avversi era paragonabile alla sola BP.32

Clindamicina 1,2% e perossido di benzoile 2.,5%

A causa delle preoccupazioni per una ridotta conformità, sono state sviluppate combinazioni fisse di clindamicina e BP 2,5% per ridurre gli effetti collaterali associati a concentrazioni più elevate di BP. La principale preoccupazione per quanto riguarda la riduzione o la modifica della concentrazione di BP era la possibilità che concentrazioni più basse potessero essere associate a una ridotta efficacia. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato l’efficacia clinica di clindamicina-BP 2,5% per il trattamento dell’acne vulgaris, indicando che può essere altrettanto efficace come 5% e 10% concentrazioni per il trattamento dell’acne vulgaris.,4,5,31,33 Inoltre, in uno studio di penetrazione in vitro, Bucks et al34 hanno scoperto che la riduzione della concentrazione di BP dal 5% al 2,5% manteneva ancora una quantità simile di BP totale erogata alla pelle, portando anche a una riduzione del 33% dell’irritazione locale, aumentando così la compliance del paziente.

Una meta-analisi di Seidler e Kimball3 ha esaminato l’efficacia di trattamenti di combinazione fissa contenenti clindamicina–BP 5% vs clindamicina–BP 2,5%. Una revisione Cochrane ha identificato 126 studi randomizzati controllati in cui i soggetti sono stati trattati con BP 2,5% o 5% e 1% o 1,2% clindamicina., Sono stati inclusi un totale di 5.737 pazienti. Di questi, 1.069 pazienti erano nel gruppo clindamicina–BP 5% e 872 pazienti erano nel gruppo clindamicina–BP 2,5%. Il resto dei pazienti ha ricevuto BP da solo, clindamicina da sola o veicolo. Hanno scoperto che la combinazione di clindamicina e BP in qualsiasi concentrazione era superiore a un singolo agente da solo nel trattamento delle lesioni infiammatorie. Clindamicina-BP 2,5% era paragonabile a clindamicina-BP 5% nel trattamento dell’acne vulgaris. È interessante notare che la clindamicina-BP 2.,il 5% ha portato ad una riduzione assoluta significativamente maggiore del numero di lesioni per lesioni infiammatorie e non infiammatorie rispetto al 5% di clindamicina-BP.3 Riduzioni assolute ponderate nella conta delle lesioni infiammatorie e non infiammatorie per clindamicina-BP 5% sono state 14,81 e 16,83, rispettivamente. La riduzione assoluta ponderata della conta delle lesioni infiammatorie e non infiammatorie per clindamicina–BP 2,5% è stata rispettivamente di 25,37 e 20,83. Non è chiaro se questo vantaggio sia dovuto ad una maggiore efficacia o ad una maggiore conformità dovuta alla diminuzione dell’irritazione localizzata da una minore concentrazione di BP., Tuttavia, questa combinazione è un trattamento efficace per l’acne vulgaris da lieve a moderata. Nonostante le varie combinazioni di clindamicina e BP disponibili, la concentrazione di BP per un’efficacia e una tollerabilità ottimali è ancora sconosciuta.

Clindamicina fosfato 1,2% e perossido di benzoile 3,75%

Recentemente, un gel acquoso di combinazione fissa di clindamicina fosfato 1,2% e BP 3,75% è stato creato come nuovo intervento per il trattamento dell’acne vulgaris da moderata a grave. A BP 3,75%, la combinazione è stata progettata per migliorare l’efficacia rispetto alla clindamicina-BP 2.,5%, con maggiore tollerabilità rispetto alla combinazione clindamicina–BP 5%. Pariser et al35 hanno valutato la sicurezza e l’efficacia del gel acquoso di clindamicina–BP 3,75% in uno studio che ha coinvolto 498 pazienti con acne da moderata a grave. I pazienti con acne da moderata a grave sono stati randomizzati a clindamicina-BP 3,75% o veicolo.

Risultati

Dopo 12 settimane di trattamento, Pariser et al35 hanno scoperto che la clindamicina–BP 3.75% era statisticamente superiore al veicolo per il trattamento dell’acne vulgaris da moderata a grave. La percentuale media di riduzione della conta delle lesioni era significativamente più alta nella clindamicina-BP 3.,75% gruppo rispetto al veicolo. La variazione percentuale media dal basale alla settimana 12 per i conteggi delle lesioni infiammatorie e non infiammatorie su clindamicina-BP 3,75% è stata rispettivamente del 60,6% e del 51,6%. La variazione percentuale media dal basale alla settimana 12 per la conta delle lesioni infiammatorie e non infiammatorie sul veicolo è stata rispettivamente del 31,4% e del 27,4%. Il successo del trattamento, definito come un miglioramento di almeno 2 gradi nel punteggio di gravità globale del valutatore, si è verificato nel 34,3% vs 15,6% nei pazienti trattati con clindamicina–BP 3,75% rispetto ai pazienti trattati con veicolo entro la fine dello studio.,

La valutazione soggettiva dell’efficacia comprendeva la valutazione dell’autovalutazione del soggetto (SSA), l’indagine sulla soddisfazione del paziente (PSS), il grado di untuosità e lucentezza e questionari sulla qualità della vita specifici per l’acne.

Alla fine dello studio, un SSA di “chiaro” o “quasi chiaro” è stato riportato nel 34,9% dei casi nel gruppo clindamicina–BP 3,75% rispetto al 17,4% nel gruppo veicolo. Ancora più importante, oltre il 96% dei pazienti ha riportato qualche miglioramento nella loro acne su SSA dopo 12 settimane di trattamento., I punteggi medi di PSS alla fine dello studio sono aumentati rispetto al basale del 56% nel gruppo clindamicina–BP 3,75% rispetto al 41% nel gruppo veicolo. Inoltre, la percentuale di pazienti che riportano “nessuno” a “lieve” untuosità e lucentezza è aumentata della settimana 12 del 22,6% rispetto al 15,6% per clindamicina–BP 3,75% e veicolo, rispettivamente. Ciò corrispondeva a una diminuzione dei pazienti che riportavano untuosità o lucentezza da” moderata “a” grave”. È interessante notare che i risultati della valutazione della qualità della vita dell’acne non hanno mostrato una differenza significativa tra i due gruppi alla fine dello studio.,

Limitazioni

Nonostante il miglioramento associato con clindamicina-BP 3,75% gel, questo studio ha valutato solo questo gel combinazione fissa al veicolo. Pertanto, è impossibile determinare se è superiore o inferiore alle terapie combinate esistenti al 2,5% o al 5%. In questo studio, il miglioramento medio dopo 12 settimane di trattamento con clindamicina–BP 3,75% o veicolo è stato del 60,6% vs 31,4% nelle lesioni infiammatorie e del 51,6% vs 27,4% nelle lesioni non infiammatorie, rispettivamente.35 In uno studio simile con clindamicina-BP 2,5%, la riduzione riportata è stata del 64,1% vs 34.,3% nelle lesioni infiammatorie e 48,7% vs 26,0% nelle lesioni non infiammatorie con clindamicina–BP 2,5% e veicolo, rispettivamente.31 Non sono stati condotti studi comparativi di efficacia delle terapie combinate BP–clindamicina. Ulteriori studi che valutano l’efficacia e la tollerabilità di clindamicina-BP 3,75% rispetto alla monoterapia con clindamicina, alla monoterapia con BP e ad altri farmaci di combinazione fissa potrebbero essere utili.

Clindamicina fosfato 1,2% e perossido di benzoile 3.,75% nelle donne

A differenza dei maschi che tipicamente superano l’acne con il tempo, un sottoinsieme di pazienti di sesso femminile può sperimentare l’acne in età adulta, e questo può includere fino alla metà di tutte le femmine adulte di età compresa tra 20-29 anni.36,37 In questo sottoinsieme di pazienti, le disregolarità ormonali come la sindrome dell’ovaio policistico e l’iperandrogenismo sono più comuni.36 Per questo motivo, questi pazienti tendono a non rispondere in modo robusto ai trattamenti standard dell’acne e spesso è richiesto un follow-up ginecologico., È generalmente accettato che l’acne nelle femmine adulte si presenta tipicamente come acne infiammatoria da lieve a moderata che di solito è limitata alla mascella, al mento e al collo, altrimenti nota come “zona U”.36,37 Tuttavia, in un recente studio internazionale su larga scala, i ricercatori hanno scoperto che quasi il 90% delle donne con acne non lo ha limitato alla “zona U”, e un’acne infiammatoria e non infiammatoria mista era la presentazione più comune.38 Questi risultati hanno suggerito che la presentazione dell’acne facciale nelle femmine adulte potrebbe essere più simile all’acne adolescenziale di quanto si credesse una volta.,

Un’analisi del sottogruppo eseguita da Pariser et al35 nel loro studio ha suggerito un’efficacia leggermente maggiore per clindamicina–BP 3,75% in pazienti di sesso femminile rispetto agli uomini. La percentuale media di riduzione delle lesioni non infiammatorie alla fine dello studio è stata del 55,7% vs 48,1% rispettivamente nei pazienti di sesso femminile e maschile. La percentuale media di riduzione delle lesioni infiammatorie alla fine dello studio è stata del 65,3% vs 55,8% rispettivamente nei pazienti di sesso femminile e maschile.35 Sebbene questa informazione suggerisca che la risposta dei pazienti maschi e femmine alla clindamicina-BP 3.,il 75% può differire, non è chiaro se vi sia una distinzione tra acne in diversi sessi o gruppi di età diversi. Inoltre, i pazienti di sesso femminile inclusi in questa analisi non sono stati limitati a quelli con “zona U” distribuito acne. Ulteriori studi clinici sono necessari per determinare se la clindamicina-BP 3,75% è più efficace nei pazienti di sesso femminile e se la patogenesi dell’acne in questo sottoinsieme di pazienti è diversa dagli altri pazienti.

Conclusione

L’acne vulgaris è la malattia della pelle più comune in tutto il mondo ed è una frequente fonte di morbilità per i pazienti affetti., Una percentuale significativa di opzioni di trattamento esiste per l’acne vulgaris, e la terapia di combinazione è comunemente impiegato per combattere le varie cause di patogenesi dell’acne. La clindamicina in combinazione con BP è diventata parte del cardine del trattamento per i pazienti con acne infiammatoria e non infiammatoria. Tuttavia, la combinazione ottimale di efficacia e tollerabilità deve ancora essere determinata. Pariser et al35 hanno dimostrato che clindamicina-BP 3,75% è sicuro ed efficace per il trattamento dell’acne vulgaris, suggerendo che questa formulazione può essere un regime di trattamento efficace per i pazienti affetti., È chiaro che questa combinazione specifica ha la capacità di ridurre sia le lesioni infiammatorie che non infiammatorie dell’acne e di essere ben tollerata. Ulteriori studi sarebbero utili per valutare l’efficacia comparativa di altri prodotti BP-clindamicina e antibiotici in monoterapia e BP.

Riconoscimento

Nessun finanziamento esterno è stato assicurato per questo studio.

Disclosure

Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.

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