L’audit utilizzato in modo appropriato può alterare significativamente la nostra pratica e due di questi studi appaiono nel numero di questo mese di Archives of Disease in Childhood. Il primo dall’Italia e dall’Australia affronta l’esito dei neonati rilevati attraverso lo screening neonatale (NBS) che sono pancreatici sufficienti alla nascita, e ci informa che l’esito dipende dal genotipo.,1 Il secondo di Londra valuta il valore della broncoscopia flessibile per ottenere un lavaggio brochoalveolare (BAL) a seguito di una diagnosi clinica di fibrosi cistica (CF) e sottolinea il fatto che il bambino in età prescolare CF ha spesso un’infezione in corso nonostante l’assenza di sintomi o coltura positiva delle vie aeree superiori.2

La CF è causata da mutazioni all’interno del gene che codifica per il regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica della proteina (CFTR), ed è ora chiaro che esiste una gerarchia di gravità della malattia associata a diversi genotipi., Le mutazioni all’interno del gene possono essere suddivise in cinque grandi categorie (I–V) a seconda di come il difetto genetico influenza la produzione di proteine CFTR,3 e in generale la funzione CFTR sulla membrana apicale diminuisce sequenzialmente da mutazioni di classe V a gravi di classe I. Quindi i soggetti con due mutazioni gravi (classi I, II e III) hanno una prognosi peggiore e hanno meno probabilità di essere sufficienti al pancreas rispetto ai soggetti con una o due mutazioni più lievi (classi IV e V).,4 Diversi sistemi di organi sembrano mostrare una sensibilità differenziale alla ridotta funzione CFTR e il fenotipo della malattia è un riflesso della funzione CFTR all’interno di quegli organi. Ad esempio, il dotto deferente è molto sensibile e influenzato anche quando la funzione CFTR è relativamente ben conservata, e quindi l’infertilità maschile è una caratteristica anche nei casi lievi. Al contrario, una grave malattia polmonare precoce non è generalmente osservata fino a quando la funzione CFTR non è molto bassa, e quindi è presente nei fenotipi più gravi., Il pancreas si trova tra questi due estremi, e quelli con mutazioni CFTR più lievi, e quindi un livello più alto di funzione CFTR, sono spesso sufficienti al pancreas.

Storicamente, la sufficienza pancreatica era associata a una maggiore aspettativa di vita,5 e la tentazione è stata quella di essere relativamente più positiva con i genitori di neonati pancreatici sufficienti. Tuttavia, c’era la preoccupazione che, sebbene la maggior parte di questi neonati abbia genotipi più lievi (con almeno una mutazione di classe IV o V), una piccola percentuale di neonati pancreatici sufficienti portava due geni gravi (classe I–III)., Il rapporto di Cipolli et al è utile in quanto mostrano che durante la prima decade di vita 20 bambini su 34 con genotipo grave sono diventati insufficienti al pancreas, mentre nessuno di quelli con un fenotipo più lieve lo ha fatto. Questi risultati sono in accordo con precedenti studi osservazionali più piccoli6 e con il registro nazionale del CFF degli Stati Uniti dove il 97% dei soggetti con genotipo CFTR grave è pancreatico insufficiente rispetto al 51% di quelli con un genotipo CFTR lieve.,7

Tuttavia, la cura della CF nel Regno Unito è diversa da quella in Italia o in Australia – il protocollo NBS nel Regno Unito è marcatamente diverso e attualmente 80% della popolazione CF del Regno Unito porta una o più mutazione ΔF508. Inoltre, Cipolli ha valutato la sufficienza pancreatica con la classica misurazione del grasso fecale di 3 giorni; questo test è impopolare sia con le famiglie che raccolgono i campioni che con i laboratori che devono elaborarli, e quindi viene raramente eseguito nel Regno Unito., La maggior parte dei laboratori nel Regno Unito ora misura l’elastasi fecale che ha il vantaggio della semplicità di raccolta e dell’eccellente correlazione con le misure dirette e indirette della funzione pancreatica.8 Tuttavia, i risultati di Cipolli sono applicabili alla pratica clinica nel Regno Unito.

Tutti i bambini con FC, indipendentemente dal loro genotipo, dovrebbero avere la funzione pancreatica esocrina misurata alla diagnosi e coloro che sono insufficienti pancreatici dovrebbero iniziare la terapia sostitutiva dell’enzima pancreatico (PERT). La misurazione dell’elastasi fecale è di gran lunga l’opzione più semplice., In caso di dubbio è meglio iniziare la PERT poiché il trattamento non interferisce con le successive misurazioni dell’elastasi fecale. In quei bambini che sono sufficienti al pancreas ma portano un genotipo CF grave, l’elastasi fecale deve essere monitorata come parte della loro valutazione annuale, o in qualsiasi momento se i sintomi suggeriscono maldigestione. Per quei soggetti con fenotipo più lieve, sembra che ci sia poca necessità di misurare la funzione pancreatica durante la prima decade di vita. Nella mia limitata esperienza, gli adolescenti con CF sembrano più riluttanti a fornire campioni fecali di praticamente qualsiasi altro materiale corporeo., Può quindi essere ragionevole proporre che i bambini pancreatici sufficienti con un genotipo lieve dovrebbero avere una valutazione della funzione pancreatica solo se c’è insorgenza di sintomi indicativi di maldigestione. I risultati di Cipolli aggiungono alla prova che il genotipo è il più forte predittore della funzione esocrina pancreatica, indipendentemente dalla funzione pancreatica alla nascita.

La percentuale di soggetti con FC che sono abbastanza pancreatici varia a seconda di come è stata identificata la popolazione., È probabile che il tasso relativamente più basso di circa il 15% della sufficienza pancreatica negli studi storici rifletta la sotto‐diagnosi. Usando il vecchio protocollo di screening basato su tripsina immunoreattiva (IRT)/IRT, gli autori australiani hanno riportato un tasso di sufficienza pancreatica del 37%, ma usando IRT/DNA la proporzione è scesa al 28%. La percentuale di sufficienza pancreatica nella popolazione italiana era ancora inferiore al 23%. Tuttavia, i ricercatori australiani hanno testato solo ΔF508, mentre i ricercatori italiani hanno testato le mutazioni 13., Al contrario, il nuovo programma NBS del Regno Unito esamina 31 o 33 mutazioni. Sarà interessante vedere se ciò si traduce in una percentuale relativamente più elevata di neonati identificati che sono sufficienti per il pancreas.

Anche se le vie aeree CF appaiono normali alla nascita, ci sono prove convincenti che l’infezione e una risposta infiammatoria esuberante si verificano presto nella vita. È ormai più di un decennio da quando Grimwood9 ha riferito che anche nei neonati con CF (età media 2,6 mesi) rilevati quasi interamente attraverso NBS, un terzo aveva un’infezione batterica delle vie aeree inferiore su BAL., Un terzo dei bambini infetti era asintomatico al momento del BAL e le colture delle vie aeree superiori erano scarsamente predittive della coltura delle vie aeree inferiori. Questo stesso gruppo di bambini ha successivamente avuto BALL elettivi eseguiti su base annuale per i loro primi 3 anni di vita. Infezione batterica delle vie aeree inferiori era presente in un quarto di BALs, e solo la metà di questi erano sintomatici al momento del test.10 In uno studio simile su bambini con CF diagnosticati clinicamente che avevano eseguito BALs per i loro primi 3 anni di vita, un agente patogeno della CF è stato isolato ogni anno in due terzi dei soggetti.,11

Hilliard e colleghi hanno scelto di ottenere un campione BAL per la microscopia e la coltura in tutti i nuovi pazienti affetti da FC, la stragrande maggioranza dei quali era stata diagnosticata sulla presentazione clinica.2 Quasi la metà dei 25 pazienti aveva una coltura positiva su BAL, nonostante il fatto che l ‘ 80% dei bambini fosse sotto antibiotici profilattici al momento del BAL. Inoltre, quasi la metà dei 18 bambini che erano asintomatici al momento del BAL aveva una cultura positiva., Ancora più importante, cinque dei soggetti hanno identificato Pseudomonas aeruginosa su BAL mentre le colture delle vie aeree superiori erano negative, confermando la relazione spesso scarsa tra colture delle vie aeree superiori come tamponi per la tosse e colture delle vie aeree inferiori. Il BAL ha comportato un cambiamento nella gestione in quasi la metà dei casi, anche se è difficile dimostrare che questo risultato cambiato.,

Sebbene questi neonati possano essere stati asintomatici al momento del BAL, la maggior parte di loro avrebbe presentato sintomi respiratori sufficienti per la diagnosi di CF da considerare, e quindi i loro polmoni non sarebbero in alcun modo considerati incontaminati. Al contrario, quelli di noi abbastanza fortunati da prendersi cura dei bambini che vengono diagnosticati attraverso NBS riconoscono che molti di questi bambini sono completamente asintomatici alla diagnosi e con una terapia appropriata possono rimanere relativamente asintomatici durante l’infanzia., Speriamo quindi che i bambini identificati attraverso NBS avranno ancora polmoni perfetti alla diagnosi e che l’intervento precoce preserverà la loro natura incontaminata. La realtà è che sottovalutiamo l’infezione e l’infiammazione in corso all’interno del polmone CF infantile e che le misure sensibili della funzione polmonare, 12 tomografia computerizzata ad alta risoluzione13 e BAL2,9,10,11 dimostrano tutti danni significativi in corso.

In che modo le osservazioni di Hilliard dovrebbero cambiare la nostra pratica?, La pratica attuale nei neonati con CF è quella di trattare ciecamente con antibiotici orali all’inizio dei sintomi delle vie aeree inferiori, tuttavia nello studio di Hilliard, nei sette neonati sintomatici BAL ha identificato tre organismi patogeni (incluso uno P aeruginosa) non identificati dalla coltura delle vie aeree superiori. Sebbene i numeri fossero piccoli, è discutibile che dovremmo eseguire BAL su tutti i bambini sintomatici con CF prima del trattamento., La broncoscopia flessibile è rapida, sicura e informativa; non sarei d’accordo sul fatto che la broncoscopia richieda sempre un’anestesia generale in quanto può essere eseguita semplicemente (in particolare in questa fascia di età) sotto sedazione. Non è chiaro se dovremmo raccogliere regolarmente BAL da neonati CF asintomatici. Al momento non ci sono prove sufficienti e dobbiamo attendere i risultati delle prove prospettiche in corso dall’Australasia.

Il messaggio forte di questo studio è che i neonati con FC hanno spesso infezioni delle vie aeree inferiori in corso e che queste infezioni frequentemente non saranno rilevate senza broncoscopia., Dovremmo avere un’indicazione molto più bassa per la cultura da parte di BAL, e dovrebbe diventare pratica di routine CF. E infine, abbiamo bisogno di studi prospettici per esaminare se la raccolta sistematica di BAL altererà i risultati.