Linfonodi
Il modello per lo sviluppo dei linfonodi, che è stato in vigore per più di un secolo (Sabin, 1902), propone che la primitiva linfa sacs bud vene, e la linfa sacs sono la base per il successivo sviluppo dei vasi linfatici e dei linfonodi. Lo sviluppo dei linfonodi inizia durante l’embriogenesi, con i linfonodi mesenterici che si formano per primi, seguiti da altri linfonodi (Benezech et al., 2014).,
I linfonodi sono una confluenza di unità linfoidi adiacenti che in genere consistono in un follicolo in cui predominano le cellule B e unità corticali profonde (DCU) in cui predominano le cellule T. I follicoli rimangono istologicamente distinti nel linfonodo confluente, ma i DCU appaiono istologicamente fusi per formare il ” paracortex.,”Oltre alle strutture primarie delle cellule B e delle cellule T, i linfonodi hanno seni subcapsulari che ricevono linfatici afferenti contenenti cellule dendritiche e altre cellule linfoidi, seni paracorticali che trasportano cellule e fluidi all’interno del linfonodo, seni midollari che trasportano cellule e fluidi ai linfatici efferenti, corde midollari che trasportano linfociti di nuova formazione ai linfatici efferenti e venule endoteliali alte (HEV) che fungono da portale di ingresso per i linfociti trasmessi dal sangue. La presenza di HEV può essere vista come un’indicazione precoce della reattività immunologica.,
Ogni unità linfoide del linfonodo riceve una stimolazione antigenica dalla regione anatomica servita da tale unità linfoide, pertanto diverse regioni di un linfonodo possono presentare una marcata variazione istologica dovuta a differenze nelle risposte immunologiche. Questa variazione è particolarmente evidente nel linfonodo mesenterico del ratto, che consiste in una lunga catena di singole unità linfoidi che possono avere differenze nel grado di stimolazione antigenica con una variazione risultante nell’aspetto delle aree adiacenti all’interno della catena linfoide.,
Le seguenti informazioni relative ai dettagli dello sviluppo dei linfonodi nel ratto si basano su uno studio in cui è stato eseguito un esame istologico sui linfonodi ascellari, mandibolari e mesenterici dei ratti alla PND 0, 7, 14, 21, 28, 35, e 42 (Parker et al., 2015). Queste informazioni sono riassunte nella tabella 10.1. In generale, c’è una differenza anatomicamente basata nella maturazione di vari linfonodi. I linfonodi mesenterici si sviluppano per primi e sono considerati istologicamente maturi da PND 28., I linfonodi mandibolari, che hanno caratteristiche sia dei linfonodi enterici che somatici (periferici), sono istologicamente maturi alla PND 35. I linfonodi ascellari somatici (periferici) hanno la maggior parte delle caratteristiche istologiche di maturazione da PND 42, ma mancano dei centri germinali che caratterizzano i follicoli linfoidi secondari.
Tabella 10.1.,al
N = not present, I = immature, A = adult morphology; BALT = bronchus-associated lymphoid tissue; GALT = gut-associated lymphoid tissue; NALT = nasopharynx-associated lymphoid tissue.,
un istologicamente maturo basato sulla presenza di caratteristiche istologiche tipicamente osservate in ratti giovani adulti a circa PND 77, l’età di conclusione di un tipico studio di tossicità di 28 giorni. b Componenti istologici di base presenti ma completamente sviluppati risposta immunologica non istologicamente evidente, probabilmente influenzata dal livello di stimolazione antigenica. c Considerato a livello maturo ma presente in modo variabile nei singoli animali.,
Su PND 0 i linfonodi del ratto sono poco sviluppati, tipicamente costituiti da elementi stromali e strutture vascolari con una popolazione linfocitica corticale sparsa. A PND 0 non ci sono follicoli distinti, centri germinali, paracortex, HEV o accumulo di plasmacellule (plasmacitosi). Sulla PND 0 i linfonodi mesenterici sono leggermente più sviluppati dei linfonodi mandibolari o ascellari e occasionalmente presentano gruppi corticali di linfociti coerenti con i follicoli primari incipienti., Vi è una variazione nei livelli di maturazione istomorfologici apparenti osservati nei singoli ratti, ma non è del tutto chiaro se questo rappresenti una variabilità innata e geneticamente determinata nella morfologia dei linfonodi o differenze nel livello di stimolazione del sistema immunitario dei singoli animali.
Su PND 7 i linfonodi mesenterici hanno follicoli e paracortex con HEV, quest’ultimo è più pronunciato nei linfonodi mesenterici rispetto ai linfonodi ascellari o mandibolari., La cellularità corticale complessiva è più prominente nei linfonodi mesenterici, un po ‘ meno prominente nei linfonodi mandibolari e meno prominente nei linfonodi ascellari. Centri germinali e plasmacitosi non sono presenti in nessuno dei linfonodi a PND 7.
Su PND 14 i linfonodi mandibolari, mesenterici e ascellari hanno popolazioni linfocitiche diffuse prominenti e regioni paracorticali distinte con HEV., I follicoli sono regolarmente presenti nei linfonodi mesenterici e piccoli centri germinali sono presenti nei linfonodi mesenterici di circa il 40% dei maschi e delle femmine. Sebbene presenti nei linfonodi mesenterici, né i follicoli né i centri germinali sono presenti nei linfonodi ascellari o mandibolari alla PND 14 e la plasmacitosi non era presente in nessuno dei linfonodi.
Su PND 21 i follicoli sono presenti in tutti i linfonodi mesenterici, ma i centri germinali sono indistinti nella maggior parte dei linfonodi mesenterici., I follicoli ei centri germinali non sono presenti nei linfonodi ascellari o mandibolari e la plasmacitosi non è presente in nessuno dei linfonodi.
Su PND 28 i follicoli e i centri germinali sono comunemente, ma non uniformemente, presenti nei linfonodi mandibolari. I follicoli con centri germinali maturi sono presenti in tutti i linfonodi mesenterici, che sono considerati completamente sviluppati in questa fase. La plasmacitosi è occasionalmente presente nei linfonodi mandibolari, ma non è presente nei linfonodi ascellari o mesenterici.,
Sulla PND 35 i linfonodi ascellari non hanno evidenza istologica di ulteriore maturazione. I linfonodi mandibolari hanno numerosi follicoli con centri germinali prominenti e sono considerati morfologicamente maturi. La plasmacitosi è presente nella maggior parte dei linfonodi mandibolari, è presente in misura minore nei linfonodi mesenterici, ma non è presente nei linfonodi ascellari.
Su PND 42 i linfonodi mesenterici e mandibolari sono istologicamente maturi., I follicoli e i centri germinali dei linfonodi mandibolari sono un po ‘ meno pronunciati di quelli osservati nei linfonodi mesenterici. Le aree di concentrazione delle cellule B e delle cellule T sono prontamente dimostrate dalla colorazione CD45RA e CD3 IHC, rispettivamente, e i centri germinali nei linfonodi mesenterici e mandibolari sono chiaramente visibili con la colorazione Ki67 IHC. I centri germinali non erano presenti nei linfonodi ascellari attraverso la PND 42.,
In sintesi, lo sviluppo postnatale dei linfonodi si verifica un po ‘ più tardi rispetto al timo e al midollo osseo e vi sono differenze nel programma di sviluppo postnatale dei vari linfonodi. Lo sviluppo del linfonodo mesenterico inizia prima dello sviluppo dei linfonodi mandibolari e ascellari e il linfonodo mesenterico raggiunge il pieno sviluppo istologico prima dei linfonodi mandibolari e ascellari. Al momento della nascita i linfonodi hanno una popolazione linfocitaria corticale diffusa senza ulteriori compartimenti linfoidi distintivi., Con il tempo c’è uno sviluppo progressivo di ulteriori compartimenti linfoidi, a partire da paracortex e HEVS, seguito dallo sviluppo di follicoli primari e culminante nella formazione di follicoli secondari con centri germinali. Queste informazioni sono riassunte nella tabella 10.1.
Oltre alle differenze nello sviluppo postnatale, i linfonodi mesenterici, mandibolari e ascellari dei ratti presentano differenze consistenti nell’istomorfologia che probabilmente sono dovute al grado e al tipo di stimolazione dell’antigene., La catena dei singoli follicoli linfoidi (ILF) che costituiscono i linfonodi mesenterici allungati dei ratti mostrano comunemente diversi stadi di sviluppo istologico in diverse regioni del linfonodo, presumibilmente riflettendo diversi livelli di stimolazione immunologica da varie aree di drenaggio. I linfonodi mandibolari hanno popolazioni più pronunciate di plasmacellule nelle corde midollari rispetto ai linfonodi mesenterici o ascellari., I linfonodi ascellari hanno raramente centri germinali a PND 42, probabilmente a causa di un livello inferiore di stimolazione antigenica di questo linfonodo “somatico” o periferico rispetto ai linfonodi “enterici” (linfonodi mandibolari e mesenterici).