Interferire con la funzione del recettore CCR5 sulle cellule immunitarie potrebbe portare a risultati dannosi per la salute, inclusa una sopravvivenza più breve, secondo un recente studio. Questa scoperta potenzialmente potrebbe avere implicazioni per i trattamenti HIV che bloccano CCR5 e curare approcci che comportano l’eliminazione o la disabilitazione del recettore.

Il recettore della chemochina di tipo 5, meglio noto come CCR5, è una proteina sulla superficie di alcuni globuli bianchi che svolge un ruolo nella regolazione delle risposte immunitarie., Per entrare nelle cellule, l’HIV deve attaccarsi sia al recettore CD4 sulle cellule T che a un secondo corecettore, CCR5 o CXCR4. Fino al 90% dell’HIV appena trasmesso utilizza CCR5.

Una piccola percentuale di persone—circa il 10% degli europei, ma solo una piccola percentuale di africani e asiatici—porta una mutazione genetica naturale chiamata CCR5-delta32. Le persone con due copie di questa mutazione (nota come omozigote) producono corecettori CCR5 non funzionali e le loro cellule CD4 non sono suscettibili all’infezione dalla maggior parte dei ceppi di HIV.,

L’unica persona nota per essere stata guarita dall’HIV—Timothy Ray Brown, precedentemente noto come “il paziente di Berlino”—ha ricevuto trapianti di midollo osseo per trattare la leucemia da un donatore con una doppia mutazione CCR5-delta32. Sebbene Brown abbia interrotto la terapia antiretrovirale al momento del suo primo trapianto, la sua carica virale non è rimbalzata. I ricercatori hanno ampiamente testato il suo sangue, intestino, cervello e altri tessuti, ma nel corso di 12 anni, non hanno trovato replicazione-HIV competente., All’inizio di quest’anno, i ricercatori hanno annunciato che un secondo uomo (soprannominato “il paziente di Londra”) che ha ricevuto un trapianto di cellule staminali CCR5-delta32 per trattare il linfoma è anche in remissione a lungo termine dopo aver interrotto gli antiretrovirali, senza HIV rilevabile per 18 mesi al momento del rapporto.

Il farmaco antiretrovirale orale Selzentry (maraviroc) agisce bloccando CCR5 e prevenendo l’uso del corecettore da parte dell’HIV. L’anticorpo monoclonale sperimentale leronlimab (PRO 140) si lega allo stesso modo e impedisce all’HIV di utilizzare CCR5 per entrare nelle cellule.,

Ma i ricercatori curano l’HIV stanno anche cercando di sviluppare terapie che eliminino o disabilitino definitivamente CCR5. Un approccio di terapia genica usa una nucleasi del dito dello zinco portata da un virus inoffensivo per tagliare il gene CCR5 dalle cellule CD4. L’utilizzo di questo metodo per eliminare o disabilitare il gene CCR5 nelle cellule staminali—che danno origine alle cellule CD4 e a tutte le altre cellule del sangue—potrebbe potenzialmente provocare una resistenza duratura all’infezione da HIV.

Un altro metodo di gene-editing chiamato CRISPR-Cas9 potrebbe essere utilizzato per raggiungere lo stesso obiettivo., Ricercatore cinese Ha Jiankui generato titoli alla fine dello scorso anno, quando ha annunciato di aver usato la tecnologia CRISPR per modificare i geni di embrioni umani per rendere i bambini resistenti all’HIV. Il suo esperimento ha portato alla nascita di ragazze gemelle che hanno geni CCR5 difettosi ma non la delezione delta32 prevista.

Uno studio recente, tuttavia, solleva interrogativi sui potenziali effetti negativi dell’eliminazione o dell’interruzione del CCR5. Si pensa che la mutazione CCR5-delta32 si sia evoluta per respingere alcune malattie—forse peste bubbonica o vaiolo—ma può anche avere alcune conseguenze dannose.,

Xinzhu “April” Wei, PhD, e Rasmus Nielsen, PhD, dell’Università della California, Berkeley, hanno esplorato gli effetti di fitness della mutazione CCR5-delta32 analizzando sequenze genetiche e dati del registro di morte di 409.693 adulti di origine britannica, dai 41 ai 78 anni, che hanno fornito campioni alla Biobanca britannica.

Come riportato di recente su Nature Medicine, i ricercatori hanno scoperto che la frequenza della mutazione diminuiva sostanzialmente nel tempo., Hanno stimato che gli individui con mutazioni doppie o omozigoti avevano un aumento del 21% della mortalità per tutte le cause entro i 76 anni rispetto a quelli con una o nessuna copia della mutazione. Avere una mutazione singola o eterozigote non sembra aumentare il rischio di morte.

Sebbene i ricercatori non disponessero di dati adeguati sulle cause della morte, una possibile ragione potrebbe essere che le persone con una doppia mutazione CCR5-delta32 potrebbero avere maggiori probabilità di sviluppare complicanze e morire di influenza., Ricerche precedenti hanno dimostrato che la mancanza di CCR5 aumenta la suscettibilità al virus del Nilo occidentale, anche se questo non è abbastanza comune nel Regno Unito da aver influenzato i tassi di mortalità.

” Forse non è inaspettato che l’omozigosità per una delezione in un gene funzionale sia associata a una ridotta forma fisica”, hanno scritto gli autori dello studio. “Sottolinea l’idea che l’introduzione di mutazioni nuove o derivate negli esseri umani utilizzando la tecnologia CRISPR, o altri metodi per l’ingegneria genetica, comporta un rischio considerevole anche se le mutazioni forniscono un vantaggio percepito., In questo caso, il costo della resistenza all’HIV può essere una maggiore suscettibilità ad altre, e forse più comuni, malattie.”

Alcuni esperti medici e sostenitori hanno espresso preoccupazioni su ciò che questi risultati potrebbero significare per il trattamento dell’HIV e gli approcci di cura che coinvolgono CCR5. Nel complesso, la maggior parte concorda sul fatto che le terapie attuali che bloccano i corecettori CCR5 intatti sembrano essere sicure. Ma eliminare o disabilitare in modo permanente CCR5 potrebbe essere un’altra storia.,

Paul Sax, MD, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha notato che le persone che nascono e crescono con due mutazioni CCR5-delta32 possono differire da quelle in cui CCR5 è alterato durante l’età adulta. ” Semplicemente non sappiamo se le persone che lo acquisiscono tardi nella vita saranno migliori o peggiori di quelle nate con la mutazione”, ha scritto nel suo blog Watch del New England Journal of Medicine Journal.,

Sax ha anche sollevato una questione filosofica sulla ricerca sulla cura dell’HIV:

La realtà è che c’è un enorme interesse per la cura dell’HIV, specialmente tra quelli con HIV, nonostante i rischi.

Questo interesse è così grande che a molti di noi è stato persino chiesto dai nostri pazienti se possono avere un trapianto di midollo osseo.,

Che queste domande provengano principalmente da persone che fanno abbastanza bene sulla loro terapia per l’HIV segnala una potente motivazione guidata dal paziente per la cura dell’HIV-una che purtroppo sembra più correlata allo stigma dell’HIV in corso che ai problemi medici dell’attuale trattamento dell’HIV.

Ecco perché non è così chiaro che questa ultima ricerca dovrebbe smorzare la ricerca di strategie di cura guidate da CCR5.,

Un aumento del 21% a vita nella mortalità per tutte le cause sarebbe un compromesso accettabile per una persona con HIV che è profondamente investita nella cura dell’HIV?

E chi deciderà?

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