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Introduzione

Il cromosoma X contiene 867 geni identificati; la maggior parte di questi geni sono responsabili dello sviluppo di tessuti come osso, neurale, sangue, epatico, renale, retina, orecchie, orecchio, cardiaco, pelle e denti. Ci sono almeno 533 disturbi dovuti al coinvolgimento dei geni sul cromosoma X. Un ‘tratto ‘ o’ disturbo ‘ determinato da un gene sul cromosoma X dimostra eredità X-linked.,

Nel 1961, Mary Lyon propose che nelle cellule delle femmine di mammifero, un cromosoma X su due avrebbe subito un’inattivazione casuale nella prima vita embrionale, e quindi, sia i maschi che le femmine hanno un singolo X attivo.L’ipotesi di Lyon fornì una migliore comprensione dei meccanismi di base responsabili delle malattie legate all’X.

Classicamente, le descrizioni dell’ereditarietà X-linked sono recessive X linked e dominanti X linked.

X legato ereditarietà recessiva

Generalmente, si manifesta solo nei maschi., Un maschio con un allele affetto sul suo singolo cromosoma X è emizigote e non può trasmettere il disturbo ai loro discendenti maschi, ma tutte le sue figlie sarebbero obbligate portatrici. Le femmine portatrici eterozigoti sane passano il disturbo ai figli affetti. Quindi, dai maschi affetti, può essere trasmesso ai nipoti maschi attraverso la figlia portante (trasmissione “diagonale” o “Mossa del cavaliere”).

CALCOLO DEL RISCHIO: il cromosoma X di un maschio viene trasmesso alle figlie e il cromosoma Y viene trasferito ai figli., Se un maschio affetto ha figli con una femmina sana, nessuno dei suoi discendenti maschi sarà influenzato, ma tutta la sua prole femminile sarà portatrice. Se una femmina portatrice ha bambini con un maschio sano, ogni prole maschile ha una probabilità del 50% di essere colpita e la prole femminile ha una probabilità del 50% di essere portatrice.

ESPRESSIONE VARIABILE: le femmine eterozigoti sono quelle che hanno allele mutante su un cromosoma X e allele normale su un altro X., La femmina eterozigote può avere un’espressione variabile di disturbo recessivo legato all’X a causa del processo casuale di inattivazione X che coinvolge l’inattivazione del cromosoma X con un allele mutante in alcune cellule mentre l’inattivazione del cromosoma X con un allele normale in altre cellule (schema a mosaico).

DISTURBI LEGATI ALL’X NELLE FEMMINE: A volte, le femmine potrebbero essere colpite da disturbi recessivi legati all’X. Questo fatto è spiegabile da una delle seguenti possibilità.,

(a) Eterozigosità: l’inattivazione X è un fenomeno casuale che può coinvolgere un allele mutante contenente X e un allele normale X in proporzione uguale nella femmina eterozigote. Si tratta di una possibilità che il cromosoma X attivo nella maggior parte delle cellule di un eterozigote femmina è quella che ha un allele mutante (inclinata X inattivazione), leader per il disturbo di espressione; questo è stato il caso della distrofia muscolare di Duchenne e l’emofilia A.

(b) Omozigosi: Quando entrambi i cromosomi X nelle femmine, hanno un allele mutante, come riportato nell’emofilia A e l’ittiosi.,

(c) Traslocazioni: Se una femmina sta avendo una traslocazione che coinvolge un autosoma e uno dei cromosomi X e la traslocazione interrompe un gene su un cromosoma X, in tal caso, una femmina potrebbe essere influenzata. Questo schema è stato osservato nella distrofia muscolare di Duchenne.

(d) Una femmina con un solo cromosoma X (sindrome di Turner), che sta portando un allele mutante. L’emofilia è stata riportata nella bambina con la sindrome di turner.

Ereditarietà dominante legata a X

Maschio e femmina sono entrambi colpiti, ma le femmine sono colpite in eccesso e meno gravemente., I maschi affetti possono trasmettere l’allele mutante alla prole femminile ma non alla prole maschile. Le femmine colpite possono trasmettere l’allele mutante al 50% della sua prole maschile e al 50% della sua prole femminile. esempi sono il rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemico), la malattia di Charcot-Marie-tooth.

Alcuni disturbi dominanti simili a X, come l’incontinentia pigmenti (sindrome di Bloch-Sulzberger), hanno mostrato un pattern di coinvolgimento a mosaico per le femmine eterozigoti.

LETALI DOMINANTI X-LINKED: questi disturbi sono incompatibili con la sopravvivenza embrionale precoce., Sono visti solo nelle femmine e non nei maschi perché, nella forma grave, causeranno la morte di un embrione maschile, ma poiché le femmine sono meno gravemente colpite l’embrione femminile sopravviverà.

Current View

Molte donne portatrici di disturbi “recessivi” legati all’X dimostrano fenotipo anormale. Ciò è dovuto all’espressività variabile dei disturbi legati all’X e al coinvolgimento di diversi meccanismi (es. inattivazione X distorta, mosaicismo somatico…ecc)., Così, recentemente è stato proposto che i termini ‘dominante’ e recessivo ‘ dovrebbero essere interrotti, e tutti i disturbi dovrebbero classificare come X-linked.

Disturbi comuni legati all’X

  • Il daltonismo rosso-verde è un tratto comune che colpisce almeno il 10% degli uomini e solo l’uno per cento delle donne. Il daltonismo rosso-verde può essere parziale o completo, ma quest’ultimo è molto meno comune.
  • L’emofilia A deriva da una mutazione nel gene del fattore VIII. L’emofilia A può essere ereditata o può verificarsi a causa di una mutazione spontanea., L’emofilia acquisita A può verificarsi se un paziente sviluppa anticorpi contro il fattore VIII. La causa principale di morbilità e mortalità nell’emofilia A è l’emorragia, che può variare da lieve a grave. Sebbene rare, le trasfusioni di sangue possono talvolta portare alla trasmissione di HIV ed epatite C; questo era più comune negli anni ’80 e’ 90.
  • La distrofia muscolare di Duchene è associata a una mutazione nel gene della distrofina ed è caratterizzata da una profonda debolezza muscolare, che porta a insufficienza respiratoria e morte.,
  • L’agammaglobulinemia legata all’X provoca l’incapacità di produrre plasmacellule e anticorpi. L’individuo sviluppa suscettibilità a una vasta gamma di infezioni, che possono essere fatali.
  • La sindrome di Alport è un disturbo legato all’X che ha una presentazione eterogenea. La patologia coinvolge la membrana basale e colpisce principalmente la membrana basale del rene oltre agli occhi e alla coclea. Sembra esserci una mutazione nel gene del collagene di tipo IV.,
  • La malattia di Charcot-Marie-Tooth è il disturbo neurologico ereditario più comune che è caratterizzato da una neuropatia ereditaria in assenza di qualsiasi disfunzione metabolica o biochimica. Il disturbo ha penetranza variabile e ci sono anche segnalazioni di mutazioni spontanee. L’età della presentazione varia, ma l’insorgenza del disturbo è di solito entro i primi due decenni di vita.
  • La malattia di Fabry è un disturbo legato all’X che coinvolge i lisosomi., In questo disturbo, vi è un eccessivo accumulo di glicosfingolipidi neutri nell’endotelio vascolare, nella muscolatura liscia e nelle cellule epiteliali. Il continuo accumulo di glicosfingolipidi rappresenta la disfunzione in quasi tutti gli organi del corpo. In un giovane che presenta una storia di lesioni cutanee, insufficienza renale, ictus o infarto, si deve pensare alla malattia di Fabry.
  • Altri disturbi legati all’X meno comuni includono l’adrenoleucodistrofia, la sindrome di Kabuki e la sindrome di Lesch-Nyhan.

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