Recettori di segnalazione
I recettori sono molecole proteiche nella cellula bersaglio o sulla sua superficie che legano il ligando. Esistono due tipi di recettori, recettori interni e recettori della superficie cellulare.
Recettori interni
Figura 4. Le molecole di segnalazione idrofobiche si diffondono tipicamente attraverso la membrana plasmatica e interagiscono con i recettori intracellulari nel citoplasma., Molti recettori intracellulari sono fattori di trascrizione che interagiscono con il DNA nel nucleo e regolano l’espressione genica.
I recettori interni, noti anche come recettori intracellulari o citoplasmatici, si trovano nel citoplasma della cellula e rispondono a molecole di ligando idrofobo che sono in grado di viaggiare attraverso la membrana plasmatica. Una volta all’interno della cellula, molte di queste molecole si legano alle proteine che agiscono come regolatori della sintesi dell’mRNA (trascrizione) per mediare l’espressione genica., L’espressione genica è il processo cellulare di trasformare le informazioni nel DNA di una cellula in una sequenza di aminoacidi, che alla fine forma una proteina. Quando il ligando si lega al recettore interno, viene attivato un cambiamento conformazionale che espone un sito di legame al DNA sulla proteina. Il complesso ligando-recettore si muove nel nucleo, quindi si lega a specifiche regioni regolatorie del DNA cromosomico e promuove l’inizio della trascrizione (Figura 4)., La trascrizione è il processo di copia delle informazioni nel DNA di una cellula in una forma speciale di RNA chiamato RNA messaggero( mRNA); la cellula utilizza le informazioni nell’mRNA (che si sposta nel citoplasma e si associa ai ribosomi) per collegare amminoacidi specifici nell’ordine corretto, producendo una proteina. I recettori interni possono influenzare direttamente l’espressione genica senza dover passare il segnale ad altri recettori o messaggeri.,
Recettori di superficie cellulare
I recettori di superficie cellulare, noti anche come recettori transmembrana, sono proteine di superficie cellulare ancorate alla membrana (integrali) che si legano a molecole di ligando esterne. Questo tipo di recettore attraversa la membrana plasmatica ed esegue la trasduzione del segnale, in cui un segnale extracellulare viene convertito in un segnale intercellulare. I ligandi che interagiscono con i recettori della superficie cellulare non devono entrare nella cellula che influenzano. I recettori della superficie cellulare sono anche chiamati proteine o marcatori specifici delle cellule perché sono specifici per i singoli tipi di cellule.,
Ogni recettore della superficie cellulare ha tre componenti principali: un dominio legante legante esterno, una regione idrofobica che copre la membrana e un dominio intracellulare all’interno della cellula. Il dominio legante è anche chiamato dominio extracellulare. La dimensione e l’estensione di ciascuno di questi domini variano ampiamente, a seconda del tipo di recettore.
Poiché le proteine del recettore della superficie cellulare sono fondamentali per il normale funzionamento delle cellule, non dovrebbe sorprendere che un malfunzionamento in una qualsiasi di queste proteine possa avere gravi conseguenze., È stato dimostrato che gli errori nelle strutture proteiche di alcune molecole recettoriali svolgono un ruolo nell’ipertensione (pressione alta), nell’asma, nelle malattie cardiache e nel cancro.
Come i virus riconoscono un ospite
A differenza delle cellule viventi, molti virus non hanno una membrana plasmatica o nessuna delle strutture necessarie per sostenere la vita. Alcuni virus sono semplicemente composti da un guscio proteico inerte contenente DNA o RNA. Per riprodursi, i virus devono invadere una cellula vivente, che funge da ospite, e quindi assumere l’apparato cellulare dell’ospite. Ma come fa un virus a riconoscere il suo ospite?,
I virus si legano spesso ai recettori della superficie cellulare sulla cellula ospite. Ad esempio, il virus che causa l’influenza umana (influenza) si lega specificamente ai recettori sulle membrane delle cellule dell’apparato respiratorio. Le differenze chimiche nei recettori della superficie cellulare tra gli ospiti significano che un virus che infetta una specie specifica (ad esempio gli esseri umani) non può infettare un’altra specie (ad esempio i polli).
Tuttavia, i virus hanno quantità molto piccole di DNA o RNA rispetto agli esseri umani e, di conseguenza, la riproduzione virale può avvenire rapidamente., La riproduzione virale produce invariabilmente errori che possono portare a cambiamenti nei virus di nuova produzione; questi cambiamenti significano che le proteine virali che interagiscono con i recettori della superficie cellulare possono evolvere in modo tale da legarsi ai recettori di un nuovo ospite. Tali cambiamenti avvengono casualmente e abbastanza spesso nel ciclo riproduttivo di un virus, ma i cambiamenti contano solo se un virus con nuove proprietà leganti entra in contatto con un ospite adatto. Nel caso dell’influenza, questa situazione può verificarsi in ambienti in cui gli animali e le persone sono in stretto contatto, come gli allevamenti di pollame e suini., Una volta che un virus salta a un nuovo host, può diffondersi rapidamente. Gli scienziati osservano da vicino i virus che appaiono di recente (chiamati virus emergenti) nella speranza che tale monitoraggio possa ridurre la probabilità di epidemie virali globali.
I recettori della superficie cellulare sono coinvolti nella maggior parte della segnalazione negli organismi multicellulari. Esistono tre categorie generali di recettori della superficie cellulare: recettori legati al canale ionico, recettori legati alla proteina G e recettori legati all’enzima.
Figura 5., I canali ionici gated formano un poro attraverso la membrana plasmatica che si apre quando la molecola di segnalazione si lega. Il poro aperto consente quindi agli ioni di fluire dentro o fuori dalla cellula.
I recettori legati al canale ionico legano un ligando e aprono un canale attraverso la membrana che consente il passaggio di ioni specifici. Per formare un canale, questo tipo di recettore della superficie cellulare ha un’ampia regione di membrana. Al fine di interagire con le code di acidi grassi fosfolipidi che formano il centro della membrana plasmatica, molti degli amminoacidi nella regione di copertura della membrana sono di natura idrofobica., Al contrario, gli amminoacidi che rivestono l’interno del canale sono idrofili per consentire il passaggio di acqua o ioni. Quando un ligando si lega alla regione extracellulare del canale, c’è un cambiamento conformazionale nella struttura delle proteine che consente agli ioni come sodio, calcio, magnesio e idrogeno di passare attraverso (Figura 5).
I recettori legati alla proteina G legano un ligando e attivano una proteina di membrana chiamata proteina G. La proteina G attivata interagisce quindi con un canale ionico o con un enzima nella membrana (Figura 6)., Tutti i recettori collegati alla proteina G hanno sette domini transmembrana, ma ogni recettore ha un proprio dominio extracellulare specifico e un sito di legame alla proteina G.
La segnalazione cellulare che utilizza i recettori collegati alla proteina G si verifica come una serie ciclica di eventi. Prima che il legante si leghi, la proteina G inattiva può legarsi a un sito appena rivelato sul recettore specifico per il suo legame. Una volta che la proteina G si lega al recettore, il cambiamento di forma risultante attiva la proteina G, che rilascia PIL e raccoglie GTP. Le subunità della proteina G si dividono quindi nella subunità α e nella subunità βγ., Uno o entrambi questi frammenti della G-proteina possono potere attivare altre proteine come risultato. Dopo un po’, il GTP sulla subunità α attiva della proteina G viene idrolizzato in GDP e la subunità βγ viene disattivata. Le subunità si riassociano per formare la proteina G inattiva e il ciclo ricomincia.
Figura 6. Le proteine G eterotrimeriche hanno tre subunità: α, β e γ. Quando una molecola di segnalazione si lega a un recettore accoppiato alla proteina G nella membrana plasmatica, una molecola GDP associata alla subunità α viene scambiata per GTP., Le subunità β e γ si dissociano dalla subunità α e una risposta cellulare viene attivata dalla subunità α o dalla coppia βγ dissociata. L’idrolisi del GTP in GDP termina il segnale.
I recettori collegati alle proteine G sono stati ampiamente studiati e molto è stato appreso sui loro ruoli nel mantenimento della salute. I batteri patogeni per l’uomo possono rilasciare veleni che interrompono la funzione specifica del recettore legato alla proteina G, portando a malattie come pertosse, botulismo e colera.
Figura 7., Trasmesso principalmente attraverso acqua potabile contaminata, il colera è una delle principali cause di morte nei paesi in via di sviluppo e nelle aree in cui i disastri naturali interrompono la disponibilità di acqua pulita. (credit: New York City Sanitary Commission)
Nel colera (Figura 7), ad esempio, il batterio trasmesso dall’acqua Vibrio cholerae produce una tossina, choleragen, che si lega alle cellule che rivestono l’intestino tenue., La tossina entra quindi in queste cellule intestinali, dove modifica una proteina G che controlla l’apertura di un canale del cloruro e la fa rimanere continuamente attiva, causando grandi perdite di liquidi dal corpo e una disidratazione potenzialmente fatale come risultato.
I servizi igienico-sanitari moderni eliminano la minaccia di epidemie di colera, come quella che colpì New York City nel 1866. Questo poster di quell’epoca mostra come, a quel tempo, il modo in cui la malattia veniva trasmessa non fosse compreso.,
I recettori legati all’enzima sono recettori di superficie cellulare con domini intracellulari associati a un enzima. In alcuni casi, il dominio intracellulare del recettore stesso è un enzima. Altri recettori legati all’enzima hanno un piccolo dominio intracellulare che interagisce direttamente con un enzima. I recettori legati all’enzima normalmente hanno grandi domini extracellulari e intracellulari, ma la regione di copertura della membrana è costituita da una singola regione alfa-elicoidale del filamento peptidico., Quando un ligando si lega al dominio extracellulare, un segnale viene trasferito attraverso la membrana, attivando l’enzima. L’attivazione dell’enzima scatena una catena di eventi all’interno della cellula che alla fine porta a una risposta. Un esempio di questo tipo di recettore legato all’enzima è il recettore della tirosina chinasi (Figura 8). Una chinasi è un enzima che trasferisce i gruppi fosfatici dall’ATP a un’altra proteina. Il recettore della tirosina chinasi trasferisce i gruppi fosfatici alle molecole di tirosina (residui di tirosina). In primo luogo, le molecole di segnalazione si legano al dominio extracellulare di due recettori della tirosina chinasi vicini., I due recettori vicini poi legano insieme, o dimerizzano. I fosfati vengono quindi aggiunti ai residui di tirosina sul dominio intracellulare dei recettori (fosforilazione). I residui fosforilati possono quindi trasmettere il segnale al messaggero successivo all’interno del citoplasma.
Domanda pratica
Figura 8. Un recettore tirosina chinasi è un recettore legato all’enzima con una singola regione transmembrana e domini extracellulari e intracellulari., Il legame di una molecola di segnalazione al dominio extracellulare fa dimerizzare il recettore. I residui di tirosina sul dominio intracellulare vengono quindi autofosforilati, innescando una risposta cellulare a valle. Il segnale è terminato da una fosfatasi che rimuove i fosfati dai residui di fosfotirosina.
HER2 è un recettore tirosin chinasi. Nel 30 per cento dei tumori al seno umano, HER2 è attivato in modo permanente, con conseguente divisione cellulare non regolamentata., Lapatinib, un farmaco usato per trattare il cancro al seno, inibisce l’autofosforilazione della tirosina chinasi del recettore HER2 (il processo mediante il quale il recettore aggiunge fosfati su se stesso), riducendo così la crescita del tumore del 50%. Oltre all’autofosforilazione, quale dei seguenti passaggi sarebbe inibito da Lapatinib?,
- molecola di Segnalazione di associazione, la dimerizzazione e a valle risposta cellulare
- la Dimerizzazione e a valle risposta cellulare
- a valle risposta cellulare
- attività di Fosfatasi dimerizzazione, e il downsteam risposta cellulare
Controlla la tua comprensione
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