V Terapia con glucocorticoidi
Livelli anormali di produzione di glucocorticoidi da parte dell’organismo possono portare a diverse fisiopatologie. La sovrapproduzione di glucocorticoidi guidati da adenoma adrenocorticale o carcinoma porta ad un eccesso di cortisolo e alla condizione nota come sindrome di Cushing., Oltre alla malattia di Cushing di origine primaria in cui l’eccesso di secrezione di cortisolo è dovuto alla sovrapproduzione, un difetto nel controllo della secrezione di cortisolo, tipicamente causato da iperplasia surrenalica bilaterale, può secondariamente produrre ipersecrezione di cortisolo e manifestarsi come malattia di Cushing. I sintomi clinici di eccesso di cortisolo includono ipertensione, intolleranza al glucosio, irsutismo, obesità trunkal e osteoporosi., Inoltre, l’iperglicemia prolungata generata dall’eccesso di cortisolo può esaurire le cellule beta pancreatiche che producono insulina, convertendo la semplice insulino-resistenza al diabete mellito a titolo definitivo. All’altra estremità dello spettro, l’insufficienza glucocorticoide causa la malattia di Addison, in cui la distruzione completa delle ghiandole surrenali, l’atrofia ghiandolare o la secrezione adrenocorticale ridotta a causa di cause secondarie produce insufficienza corticale e provoca debolezza, perdita di peso, ipoglicemia e altri sintomi.,
La terapia con glucocorticoidi esogeni è terapeuticamente efficace per numerose indicazioni (Fig. 2), la maggior parte dei quali derivano dalle forti azioni antinfiammatorie del recettore glucocorticoide-legante. Asma e allergie sono condizioni infiammatorie in cui il trattamento con glucocorticoidi si è dimostrato utile. L’attività immunosoppressiva dei glucocorticoidi si è dimostrata utile nel trattamento dell’artrite reumatoide e della malattia infiammatoria intestinale e anche nel ridurre le possibilità di rigetto dell’impianto dopo il trapianto di organi., Le azioni antinfiammatorie e immunosoppressive combinate dei glucocorticoidi presumibilmente sono alla base dell’efficacia dei glucocorticoidi nel trattamento di una varietà di malattie della pelle autoimmuni e allergene – mediate come la psoriasi, la dermatite atopica e la dermatite seborroica. Inoltre, i glucocorticoidi inibiscono la proliferazione e inducono l’apoptosi nei linfociti, che è alla base della loro diffusa applicazione nel trattamento dei disturbi proliferativi maligni del sistema linfatico.,
Figura 2. Le strutture di tre glucocorticoidi sono mostrate insieme al sistema di numerazione che identifica i carboni nella molecola. Il cortisolo, il glucocorticoide endogeno, è caratterizzato da un idrossile nella posizione 11. Il cortisone ha un ossigeno a doppio legame nella stessa posizione. Il triamcinolone è cortisolo con un fluoro nella posizione 9 e un idrossile nella posizione 16.
I glucocorticoidi hanno ampi effetti fisiologici in molti sistemi., Gli effetti collaterali della terapia con glucocorticoidi sono estesi. Si verificano sia nei regimi di dosaggio acuti che cronici, sono dipendenti dal dosaggio e, in ultima analisi, limitano l’utilità clinica dei glucocorticoidi come farmaci (Fig. 3). Gli effetti indesiderati più comuni del trattamento con glucocorticoidi includono osteoporosi, diabete, miopatia, alterazione della guarigione delle ferite, ridistribuzione del grasso, soppressione dell’asse HPA, flare della malattia dopo il ritiro e cambiamenti comportamentali.
Figura 3., (A e B) La terapia con glucocorticoidi è sia efficace che distruttiva per i pazienti. (A) La terapia antinfiammatoria con glucocorticoidi è efficace contro un’ampia varietà di condizioni infiammatorie. Il prednisolone steroide è mostrato al centro. (B) Gli effetti collaterali degli steroidi sono problematici e comprendono la soppressione surrenale, i cambiamenti comportamentali, l’iperglicemia, la ridistribuzione del grasso e l’osteoporosi.
I glucocorticoidi causano la perdita ossea di almeno tre meccanismi., In primo luogo, aumentano l’escrezione di calcio e inibiscono l’assorbimento del calcio, portando a livelli di calcio sierico più bassi. In secondo luogo, i glucocorticoidi diminuiscono l’attività degli osteoblasti, le cellule responsabili della deposizione di nuovo osso. Infine, i glucocorticoidi diminuiscono i livelli di testosterone ed estrogeni, ormoni che mantengono la densità ossea. Il risultato di questi vari effetti molecolari è aumentato rischio di frattura e necrosi asettica della testa femorale, aumentato rischio di degradazione dell’osso trabecolare e aumento del tasso di frattura., Parecchie terapie osso-protettive quali la durata ed il dosaggio riduttori dei glucocorticoidi, degli steroidi anabolizzanti negli uomini, della terapia ormonale sostitutiva nelle donne e del trattamento del bisfosfonato possono attenuare questi effetti. Inoltre, gli steroidi inalati hanno un effetto ridotto anche se rilevabile sull’osso. La somministrazione di agenti anti-osteoporosi della classe dei bifosfonati (alendronato) probabilmente ridurrà gli effetti negativi dei glucocorticoidi sull’osso.
I glucocorticoidi (GCs) possono indurre insulino-resistenza e persino il diabete a titolo definitivo attraverso l’applicazione a lungo termine e/o ad alte dosi., Questa conseguenza avversa della terapia con glucocorticoidi deriva probabilmente da tre aspetti dell’azione glucocorticoide che insieme aumentano i livelli di glucosio circolante. In primo luogo, i GCS sopprimono i livelli di importanti molecole di segnalazione del recettore dell’insulina, smorzando così l’assorbimento di glucosio dal siero in risposta a livelli elevati di glucosio. In secondo luogo, i GCS aumentano i livelli epatici di fosfoenolpiruvato carbossichinasi, l’enzima limitante la velocità nella gluconeogenesi, aumentando così la produzione di glucosio epatico e aumentando ulteriormente i livelli di glucosio nel sangue., In terzo luogo, i GCS inibiscono la stimolazione insulinica del flusso sanguigno al muscolo scheletrico, il principale sito di assorbimento del glucosio mediato dall’insulina nel corpo, riducendo l’opportunità di ridurre i livelli di glucosio nel sangue attraverso normali meccanismi fisiologici. La terapia di associazione con agenti insulino-sensibilizzanti potrebbe potenzialmente ridurre questo effetto indesiderato.
Il trattamento con glucorticoidi ad alte dosi induce vari stati di miopatia, disturbi del tessuto muscolare o muscolare. L’atrofia delle fibre muscolari a contrazione rapida è stata osservata istologicamente in diversi studi su tessuti umani e animali., GCs reprimere la produzione gonadica di testosterone, un ormone che agisce per mantenere il tessuto muscolare, evidenziando il problema della perdita di massa muscolare e conseguente aumento del rischio di cadute pericolose in pazienti che sono già a rischio di fratture da osteoporosi indotta da GC. Questi effetti sono il risultato della normale azione catabolica dei GCS: inducono la disgregazione dei grassi e delle proteine muscolari per generare substrati per la gluconeogenesi nel fegato.
I glucocorticoidi compromettono la guarigione delle ferite da diversi meccanismi., In primo luogo, gli effetti anti-infiammatori di GCs inibiscono l’infiammazione necessaria per il processo di guarigione della ferita. In secondo luogo, l’epitelizzazione e la contrattura della ferita sono diminuite, forse a causa dell’inibizione da parte di GCS della secrezione del fattore di crescita e della proliferazione dei cheratinociti. In terzo luogo, i GCS inibiscono la sintesi del collagene e il cross-linking, che riduce l’estensione e la forza del tessuto rigenerativo nel sito della ferita. Pertanto, i glucocorticoidi possono compromettere la guarigione delle ferite e aumentare il rischio di infezione più volte.,
Il trattamento con glucocorticoidi ad alte dosi e / o a lungo termine può indurre un accumulo distintivo e una ridistribuzione del grasso in cui il grasso è esaurito negli arti e depositato nelle aree viscerali e trunkali. In particolare, il trattamento con glucocorticoidi stimola l’accumulo di grasso nei depositi del viso, delle aree sopraclavicali e viscerali, portando alla faccia lunare e ai fenotipi di gobba di bufalo caratteristici della terapia glucocorticoide a lungo termine., Inoltre, gli individui su GCS a lungo termine possono sperimentare aumento di peso e perdita di massa corporea magra, anche se il primo può essere dovuto a un miglioramento della condizione di malattia di base. Queste azioni dei glucocortiocoidi sono probabilmente dovute agli effetti sul metabolismo lipidico e sulla resistenza all’insulina.
La terapia con glucocorticoidi prolungata può portare alla soppressione dell’asse HPA e quindi aumentare il rischio di sviluppare insufficienza surrenalica durante i periodi di stress., Fino a quando il recupero dell ‘ asse è totale, i pazienti possono aver bisogno di dosi di sostituzione fisiologica regolari somministrate in un formato affusolato; una terapia supplementare ad alte dosi può essere necessaria durante una malattia grave o un intervento chirurgico.
Lo stato di malattia di alcuni pazienti riacutizzerà dopo la sospensione della terapia con glucocorticoidi. Ciò è stato osservato durante i trattamenti per le malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn da moderato a grave, la colite ulcerosa grave e la colite ulcerosa moderata.,
Alte dosi di glucocorticoidi hanno dimostrato di indurre euforia o psicosi in una piccola frazione di pazienti, forse guidato da cross-reattività di GCs con il recettore mineralcorticoide (MR). Il MR è stato dimostrato nei roditori di essere coinvolto in una serie di comportamenti associati al trattamento esogeno da parte dei glucocorticoidi, e i livelli di MR e GR sono particolarmente elevati nell’ippocampo, una regione del cervello che è fondamentale per la regolazione del comportamento.