selon certaines estimations, près d’un tiers des décès par cancer peuvent être attribués à un syndrome de dépérissement appelé cachexie qui peut être dévastateur pour les patients et leurs familles. Caractérisée par une perte spectaculaire de la masse musculaire squelettique et souvent accompagnée d’une perte de poids importante, la cachexie (prononcé kuh-KEK-see-uh) est une forme de mutinerie métabolique dans laquelle le corps décompose avec excès de zèle le muscle squelettique et le tissu adipeux, qui stocke la graisse. Les Patients souffrant de cachexie sont souvent si fragiles et faibles que la marche peut être une tâche herculéenne.,
la cachexie survient dans de nombreux cancers, généralement aux stades avancés de la maladie. Il est le plus souvent observé dans un sous-ensemble de cancers, dirigé par le cancer du pancréas et de l’estomac, mais aussi le cancer du poumon, de l’œsophage, colorectal et de la tête et du cou.,
malgré l’impact de la cachexie sur la mortalité et les les chercheurs qui étudient le gaspillage musculaire disent Qu’il N’a pas reçu l’attention Qu’il mérite., Aucun traitement efficace n’a été développé pour prévenir ou entraver sa progression. Même pour les patients qui sont capables de manger—la suppression de l’appétit ou l’anorexie est un symptôme commun de cachexie—une nutrition améliorée n’offre souvent aucun répit.
et pourtant, au cours des dernières années, les chercheurs ont commencé à mieux comprendre la biologie sous-jacente de la cachexie liée au cancer. Les résultats de plusieurs études indiquent des approches thérapeutiques potentiellement puissantes, et un certain nombre d’essais cliniques de médicaments expérimentaux et de médicaments approuvés pour d’autres utilisations ont été menés ou sont en cours.,
« Il est excitant de voir plusieurs pistes d’investigation à l’avant-plan et des essais aller de l’avant », a déclaré le Dr Aminah Jatoi, oncologue médical au Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center.
« Il est important que les oncologues soient au courant de ces essais et offrent la participation à leurs patients », a déclaré le Dr Jatoi, membre d’un groupe international de cliniciens et de chercheurs qui, plus tôt cette année, a publié une déclaration de consensus pour définir plus précisément la cachexie liée au cancer., La publication a également fourni un système de classification préliminaire pour la condition-semblable à certains égards au système de stadification utilisé pour les tumeurs. (Voir la barre latérale.)
la cachexie ne se limite pas au cancer. Il est couramment observé chez les personnes atteintes du SIDA et des formes chroniques de maladie rénale et d’insuffisance cardiaque, entre autres affections, ainsi que chez celles qui ont subi de graves traumatismes et brûlures, a déclaré le Dr Alfred Goldberg de la Harvard University School of Medicine, dont les recherches sur l’atrophie musculaire et la dégradation des protéines ont finalement conduit, Avec tant d’applications cliniques potentielles, le Dr Goldberg a déclaré: « Il y a vraiment une énorme opportunité thérapeutique ici. »
pourquoi et comment la cachexie se produit
la déclaration de consensus est un bon début, selon un autre co-auteur, le Dr Mellar Davis de la Cleveland Clinic Taussig Cancer Center. Mais les chercheurs doivent encore approfondir la façon dont la cachexie se développe chez les patients atteints de cancer, Dr., Davis a poursuivi, et comment son cours est influencé par tout, de la nutrition et de l’activité physique aux facteurs spécifiques à la maladie, tels que la réduction des niveaux de testostérone causés par le traitement du cancer ou les opioïdes pour traiter la douleur.
de nombreux facteurs jouent clairement dans le développement et la progression de la cachexie, a expliqué le Dr Goldberg. Il croit qu’à la base, la cachexie est « plus une réponse de l’hôte qui a évolué pour lutter contre le jeûne, les blessures ou les maladies », a-t-il déclaré., Au cours de cette réponse, le corps essaie d’obtenir des réserves d’énergie supplémentaires du muscle, sous forme d’acides aminés, pour se convertir en glucose afin de maintenir le fonctionnement du cerveau. Le problème, a-t-il poursuivi, « est que nous ne pouvons pas désactiver cette réponse au cancer, même lorsque nous pouvons fournir au patient des nutriments essentiels. »
de nombreuses études suggèrent que l’inflammation » est un thème unificateur de la cachexie dans de nombreuses maladies, y compris le cancer », a déclaré le Dr Teresa Zimmers du Jefferson Kimmel Cancer Center à Philadelphie.
Il y a vraiment une énorme opportunité thérapeutique, ici.
le Dr, Alfred Goldberg
l’inflammation est causée en partie par la réponse immunitaire du corps à la tumeur, ce qui entraîne la production de cytokines pro-inflammatoires, a expliqué le Dr Konstantin Salnikow, de la Division de biologie du Cancer (DCB) du NCI. Bien que ces cytokines puissent aider à tuer les cellules tumorales, certaines semblent également incliner le métabolisme du corps vers le catabolisme, la dégradation des protéines musculaires et des graisses.
des niveaux élevés de plusieurs cytokines en particulier ont été étroitement associés à la cachexie et à la mortalité chez les patients cancéreux., Dans des études de modèles murins soutenues par le NCI, par exemple, le Dr Zimmers a montré que des niveaux élevés de la cytokine IL-6 peuvent induire une cachexie. Elle et d’autres ont commencé à démêler certains des mécanismes potentiels par lesquels IL-6 peut le faire.
recherche de traitements
malgré la compréhension incomplète de la biologie sous-jacente de la cachexie liée au cancer, quelques thérapies potentielles font l’objet d’essais précoces chez l’homme.
Plus d’un médicament sera probablement nécessaire pour lutter avec succès contre la cachexie, en particulier si elle est à un stade avancé, a déclaré le Dr Barbara Spalholz, également du DCB., « Nous avons peut-être touché différentes combinaisons de cibles, en fonction du type de cancer et d’autres facteurs, » dit-elle.
l’agent qui semble être le plus éloigné est le modulateur sélectif de récepteur D’androgène GTx-024 (Ostarine), développé par GTx Inc., basé à Memphis, TN. En août, GTx a lancé deux essais cliniques de phase III de L’agent expérimental, baptisé POWER1 et POWER2, pour la prévention ou le traitement de la cachexie chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé.,
Les chercheurs et plusieurs sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont de plus en plus formé leurs vues sur les agents qui ciblent plusieurs membres d’une famille de régulateurs de croissance qui semblent avoir une influence démesurée sur la croissance musculaire, en particulier les protéines activine et myostatine. La fonction principale de la myostatine est de servir de frein à la croissance musculaire. Les moutons, les souris, les chiens et les bovins avec des mutations dans le gène qui produit la myostatine sont excessivement musclés., Un rapport de cas publié en 2004 a révélé qu’un enfant allemand qui à la naissance « semblait extraordinairement musclé, avec des muscles saillants dans les cuisses et les bras » avait une mutation génétique dans le gène de la myostatine.
deux études de modèles murins publiées l’année dernière, l’une dirigée par le Dr Zimmers et l’autre par le Dr H. Q. Han de la société de biotechnologie Amgen, ont fourni une preuve de principe solide selon laquelle le blocage de l’activité de la myostatine et de l’activine peut avoir un impact significatif sur la cachexie., Les deux études ont utilisé différentes versions d’un agent expérimental—une forme machinée d’un récepteur cellulaire pour la myostatine et l’activine appelée ActRIIB—qui agit comme un leurre, épongeant ces protéines dans le système circulatoire.
l’étude du Dr Zimmers a montré que le médicament pouvait inverser la cachexie dans un modèle murin de cancer du côlon. Travaillant avec un modèle de souris similaire, le Dr Han et ses collègues ont montré que le traitement a non seulement inversé la cachexie, mais que le Dr., Goldberg, un co-auteur de l’étude, appelé « tout à fait remarquable », a permis aux souris traitées de vivre beaucoup plus longtemps que les souris non traitées, même si leurs tumeurs continuaient de croître normalement. L’étude a également été la première à démontrer que le ciblage de la myostatine et de l’activine pouvait inverser la perte de muscle cardiaque induite par la cachexie.
une montée difficile
malgré les résultats attrayants chez les souris, des questions et des défis restent sans réponse, a souligné le Dr., Se-Jin Lee de L’Université Johns Hopkins, qui a découvert la myostatine et a co-développé la première forme de L’agent ActRIIB en 2005, en collaboration avec des scientifiques de la société pharmaceutique Wyeth, qui fait maintenant partie de Pfizer.
« L’une des études les plus instructives serait d’obtenir des échantillons musculaires de patients souffrant d’émaciation et de voir si la voie a été activée », a déclaré le Dr Lee.,
L’agent ActRIIB peut avoir besoin d’être raffiné pour être utilisé chez l’homme, a-t-il poursuivi, car il lie d’autres protéines en plus de la myostatine et de l’activine (l’une des raisons pour lesquelles il est si puissant chez la souris), ce qui pourrait produire des effets secondaires imprévus et indésirables.
Si nous pouvons identifier le passage précoce à la cachexie, nous pourrions vraiment prévenir les effets cachexiques prolongés et améliorer la capacité des patients à résister au traitement.
le Dr, Konstantin Salnikow
Au moins une société, Acceleron, basée au Massachusetts, a un agent ciblé par ActRIIB dans deux essais humains de phase II pour le traitement d’une forme de dystrophie musculaire. Les essais ont été arrêtés plus tôt cette année en raison de problèmes de saignement liés au traitement chez les patients. Les représentants d’Amgen n’ont pas répondu aux demandes de renseignements concernant l’état de développement de l’agent utilisé dans ses précédentes études sur des modèles murins.
« l’attrait de cibler cette voie », Dr., Lee a déclaré: « c’est que même si elle ne joue pas un rôle causal , frapper pourrait avoir un avantage clinique majeur en termes de préservation de la masse musculaire. »
Le Dr Salnikow a noté que le ciblage de la cachexie pourrait avoir un effet de débordement sur la tumeur, privant peut-être les cellules cancéreuses des molécules qu’elles utilisent pour l’énergie produite par la dégradation excessive du muscle. Il a d’autres espoirs que.
« Si nous pouvons identifier le passage précoce à la cachexie, nous pourrions vraiment prévenir les effets cachexiques étendus et améliorer la capacité des patients à résister au traitement », a-t-il déclaré.