Risque cardiovasculaire associé aux AINS et aux inhibiteurs de la COX-2

US Pharm. 2014;39(3):35-38.

résumé: les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont couramment utilisés pour traiter la douleur associée à une variété de conditions médicales. Les AINS non sélectifs inhibent réversiblement l’enzyme cyclooxygénase (COX) dans ses deux isoformes, la COX-1 et la COX-2. Un risque accru d’événements cardiovasculaires a été associé à l’utilisation d’AINS, en particulier D’AINS sélectifs COX-2., Les données actuelles suggèrent que le naproxène, un AINS non sélectif, est associé au risque le plus faible d’événements cardiovasculaires. Par conséquent, le naproxène est L’AINS de choix chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.

la maladie cardiovasculaire est définie comme toute maladie impliquant le cœur, les vaisseaux sanguins ou les deux, dont beaucoup sont liés au processus d’athérosclérose. Environ 83 millions d’adultes Américains sont touchés par un ou plusieurs types de maladies cardiovasculaires, et parmi ces patients, 40 millions sont âgés de 60 ans ou plus.,1 de nombreux patients de différents âges utilisent des médicaments anti-inflammatoires en vente libre et sur ordonnance pour gérer la douleur. Environ 30 millions D’Américains utilisent quotidiennement des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour des raisons allant de la cardioprotection et des douleurs quotidiennes à des complications plus graves telles que la polyarthrite rhumatoïde, la goutte aiguë et d’autres conditions comorbides.,2

Les Patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires associés à l’utilisation concomitante d’AINS comprennent les patients ayant subi un pontage récent, un angor instable, un infarctus du myocarde (im), des événements cérébrovasculaires ischémiques ou tout autre processus athlérosclérotique actif. Les Patients qui ont une maladie cardiovasculaire et qui prennent des AINS, en particulier des agents sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2), courent un risque beaucoup plus élevé d’avoir un IM que les patients qui ne prennent pas ces médicaments. Par conséquent, il est essentiel de comprendre le danger potentiel de l’utilisation des AINS chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.,1,3

AINS et effets indésirables

comme pour tout médicament, les AINS ne sont pas sans effets indésirables. Les effets secondaires les plus couramment observés sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation, la diminution de l’appétit, les éruptions cutanées, les vertiges, les maux de tête et la somnolence. Les effets secondaires les plus graves observés avec L’utilisation D’AINS sont la rétention hydrique, l’insuffisance rénale (associée à une utilisation plus chronique), l’insuffisance hépatique, les ulcères gastriques et les saignements accrus ou prolongés à la suite d’une blessure ou d’une intervention chirurgicale.,1,3

de nombreux effets indésirables associés à l’utilisation d’AINS peuvent s’expliquer par leur effet sur le métabolisme des phospholipides. Les phospholipides membranaires sont décomposés par la phospholipase A2 en acide arachidonique, le substrat des enzymes de COX. La COX-1 est exprimée de manière constitutive dans l’estomac, les reins et l’endothélium intestinal, où elle entraîne une vasoconstriction et une agrégation plaquettaire. La COX-2 est régulée à la hausse pendant les périodes d’inflammation, où elle provoque une vasodilatation et une inflammation via la migration des macrophages, des leucocytes et des fibroblastes., C’est cet équilibre entre les deux enzymes qui est finalement perturbé lors de l’administration d’AINS (FIGURE 1).1,4

la décision de La AINS à utiliser varient selon les patients, et de la sélectivité COX est l’un des facteurs déterminants. Les AINS ciblent les enzymes COX-1 et COX-2. La justification de l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2 provient des effets gastro-intestinaux négatifs (IG) des AINS non sélectifs et de l’aspirine., La sélectivité de L’enzyme COX-2 s’avère gastroprotectrice, ce qui est un avantage majeur pour la gestion de la douleur chez les patients présentant des complications gastro-intestinales telles que l’ulcère gastro-duodénal (PUD), le reflux gastro-œsophagien (RGO) et les saignements gastro-intestinaux. Cependant, l’inhibition sélective de la COX-2 manifestée par certains AINS peut augmenter le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante., Ce risque prothrombotique résulte d’une vasoconstriction médiée par le thromboxane A2 et d’une agrégation plaquettaire, qui resteront déséquilibrées et sans opposition lorsque l’activité de la prostacycline sera supprimée par inhibition de la COX–2.1,4

à l’autre extrémité du spectre, l’inhibition irréversible de la COX-1 s’est révélée cardioprotectrice, ce qui est évident avec l’aspirine à faible dose. Les AINS non sélectifs inhibent la COX – 2 et la COX-1. Étant donné que la sélectivité de la COX varie entre les AINS non sélectifs, le risque cardiovasculaire associé aux AINS le sera également.,1,4

Revue de la littérature

Le rofécoxib, un inhibiteur de la COX-2, a été associé à la mort coronarienne et cardiovasculaire, même à petites doses. Il a été conclu dans L’essai Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) qu’il y avait une grande préoccupation pour l’augmentation du risque cardiovasculaire avec le rofécoxib.5 c’est l’essai APPROVe (Adenomatous polype Prevention on Vioxx) qui a finalement conduit à l’arrêt du rofécoxib du marché américain, car il a démontré le risque accru d’im aiguë à faible et à forte dose.,6 la littérature actuelle estime une quintuple augmentation des événements thromboemboliques chez les patients prenant 50 mg/jour de rofécoxib par rapport au naproxène, et une quintuple augmentation chez les patients prenant 25 mg / jour par rapport au placebo.7-9 peu de temps après le retrait du rofécoxib du marché par la FDA, le valdécoxib a rapidement emboîté le pas en raison du risque accru d’IM et d’AVC.10

en 2005, la FDA a conclu que les avantages pour la santé du célécoxib l’emportent sur le risque potentiel chez certaines populations de patients informés.11 en tant que tel, le célécoxib a été laissé sur le marché., La FDA a conseillé à Pfizer de réviser l’étiquette du célécoxib pour y ajouter un avertissement en boîte et un Guide des médicaments. L’avertissement encadré indique que le célécoxib peut entraîner un risque accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires graves, D’IM et d’accident vasculaire cérébral. Le célécoxib augmente le risque à des doses supérieures à 200 mg/jour. Le risque, le cas échéant, associé à des doses plus faibles de célécoxib n’est pas encore clair., Le Guide du médicament doit être administré aux patients au moment de la délivrance du médicament afin de les informer que le célécoxib est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.8,12,13

à noter, plusieurs autres AINS augmentent le risque cardiovasculaire, y compris les AINS semi-sélectifs diclofénac et méloxicam, et les AINS non sélectifs ibuprofène et naproxène (FIGURE 2).3 plusieurs méta-analyses et revues systématiques indiquent que le diclofénac a démontré le risque cardiovasculaire le plus élevé de L’un des AINS non sélectifs.,7,8,12,13 de plus, dans une vaste étude de cohorte rétrospective menée par Ray et coll., comparé à ≥1 000 mg/jour de naproxène, le diclofénac a été associé à un risque accru d’im, d’AVC et de mortalité toutes causes confondues à des doses <150 mg/jour.8 cela n’est pas surprenant si l’on considère le degré de sélectivité de la COX-2 que possède le diclofénac.3 en raison du nombre limité d’essais évaluant le méloxicam, le risque cardiovasculaire associé à son utilisation reste inconnu.,14 Un examen fondé sur des preuves du risque cardiovasculaire des AINS par Farkouh et Greenberg suggère que l’ibuprofène est associé à un risque cardiovasculaire comparable à celui du célécoxib.7 dans plusieurs essais cliniques en tête-à-tête, le naproxène n’a pas été associé à un risque cardiovasculaire accru chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante par rapport à d’autres AINS non sélectifs et inhibiteurs de la COX-2. Le naproxène a été déterminé comme L’AINS non sélectif préféré des patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.,8,15

en plus de reconnaître le profil de risque cardiovasculaire et la relation posologique de chaque AINS, il est également important d’examiner les preuves concernant le moment et la durée du traitement. Une étude de cohorte nationale de patients atteints d’un IM pour la première fois a démontré que l’utilisation à court et à long terme d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 augmentait le risque de décès ou D’im récurrent.,12 une analyse de suivi de cette cohorte nationale a conclu qu’il existe un risque accru de décès et de décès coronarien ou d’im récurrent non mortel avec l’utilisation de tout AINS qui persiste pendant au moins 5 ans après le premier im.13 dans l’ensemble, les preuves suggèrent de conseiller la prudence contre l’utilisation à court et à long terme des AINS et des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 chez les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire.

L’évaluation randomisée Prospective de L’innocuité intégrée du célécoxib par rapport à L’ibuprofène ou au naproxène (précision) est en cours.,16 Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle et en groupe parallèle comparant le risque cardiovasculaire associé au célécoxib à celui des deux AINS non sélectifs les plus couramment prescrits (naproxène et ibuprofène) chez les patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde. Le résultat principal de l’étude est la première occurrence de décès cardiovasculaire, D’im non mortel ou d’AVC non mortel. Les effets secondaires cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux ainsi que le soulagement symptomatique seront évalués dans l’étude., L’essai devrait être achevé en septembre 2015 et pourrait fournir des preuves supplémentaires de l’utilisation des AINS chez les patients présentant un risque cardiovasculaire.16

position de L’American Heart Association

en 2007, L’American Heart Association (AHA) a répondu à la préoccupation selon laquelle l’inhibition sélective de la COX-2 pourrait potentialiser un événement cardiovasculaire chez les patients présentant un risque accru. L’AHA stipule que les médecins et les patients doivent peser les risques et les avantages de chaque agent avant de choisir un plan de traitement pour soulager la douleur., Les Patients doivent être traités uniquement pendant le plus court laps de temps et avec la dose la plus faible de médicament nécessaire pour obtenir un soulagement des symptômes.13,17

Une approche par étapes est suggérée, en commençant par les agents présentant le risque cardiovasculaire associé le plus faible et en passant aux agents présentant un risque plus élevé en cas d’échec du traitement. Les produits non-AINS, tels que l’acétaminophène ou les salicylates Non acétylés, sont les agents préférés chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. Si ces traitements ne sont pas tolérés ou ne permettent pas de contrôler la douleur, l’utilisation d’AINS peut être justifiée., Les Patients qui commencent un traitement par AINS doivent commencer par un AINS non sélectif, tel que l’ibuprofène ou le naproxène. Cependant, la littérature suggère que le naproxène est l’AINS non sélectif de choix pour ces patients. Si le contrôle de la douleur n’est pas établi avec des AINS non sélectifs, le prochain essai devrait être avec un agent semi-sélectif pour la COX-2, tel que le méloxicam ou le diclofénac.17

enfin, si tous les traitements ci-dessus ont échoué, le patient peut envisager un traitement par l’inhibiteur sélectif de la COX-2, le célécoxib., Utilisation du célécoxib chez les patients à risque d’événements thrombotiques doit être réservée aux patients qui n’ont pas d’autres solutions de rechange appropriées.17

l’utilisation Concomitante d’Ains non sélectifs avec de l’aspirine peut réduire le profil cardioprotecteur normalement vu avec l’utilisation d’aspirine. Ceci est dû à l’inhibition compétitive du site de liaison au récepteur de L’enzyme COX-1. L’essai thérapeutique sur L’arthrite et les événements gastro-intestinaux (TARGET) a conclu qu’il a été démontré que l’ibuprofène annulait les effets cardioprotecteurs de l’aspirine.,7 bien qu’aucune interaction cardiovasculaire n’ait été observée avec l’utilisation concomitante de célécoxib et d’aspirine, l’administration d’aspirine avec un inhibiteur sélectif de la COX-2 peut annuler les effets gastroprotecteurs de l’inhibition sélective de la COX-2. Malgré ces préoccupations, les patients utilisant de l’aspirine à faible dose pour la cardioprotection peuvent prendre des AINS. Le profil cardioprotecteur de l’aspirine peut aider à diminuer le risque cardiovasculaire associé à l’utilisation d’AINS ou d’inhibiteurs de la COX-2., En outre, l’ajout d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être justifié chez certains patients présentant un risque gastro-intestinal élevé pour prévenir les ulcères et autres effets secondaires gastro-intestinaux associés à l’utilisation concomitante d’aspirine et D’AINS ou d’inhibiteurs de la COX-2.14,17,18

pendant le traitement par AINS, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une augmentation de la pression artérielle, des signes d’œdème, une diminution de la fonction rénale et des saignements gastro-intestinaux. Si l’un de ces effets indésirables se produisent, une diminution de la dose ou un changement de médicament peut être justifiée., Pour chaque cas de patient, les risques et les avantages du traitement doivent être pris en compte avant de commencer un seul agent. Il convient de noter que tous les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, peuvent augmenter la pression artérielle chez certains patients. Lors de l’initiation d’un AINS chez un patient présentant un risque cardiovasculaire élevé, il est important de surveiller la pression artérielle. L’utilisation concomitante d’AINS et de médicaments antihypertenseurs a été associée à une diminution des effets hypotenseurs du traitement antihypertenseur.,1,7,17

rôle du pharmacien

l’importance de la communication pharmacien-patient est cruciale pour informer les patients des risques associés à l’utilisation des AINS. Il est important pour les pharmaciens de surveiller les profils des patients pour l’utilisation des AINS ainsi que de conseiller les patients atteints de maladies cardiovasculaires existantes sur l’utilisation des AINS en vente libre. En raison de la grande disponibilité des AINS en vente libre, les patients peuvent supposer qu’ils sont sans danger pour tous et ne pas être conscients du risque cardiovasculaire accru., Ces situations offrent aux pharmaciens l’occasion d’éduquer les patients sur le risque et de les informer des thérapies alternatives préférées pour la gestion de la douleur, telles que l’acétaminophène, la capsaïcine et d’autres produits topiques.1,17

notamment, les professionnels de la santé doivent garder à l’esprit que pour les patients souffrant d’arthrite ou d’autres affections comorbides nécessitant un traitement par AINS, le naproxène semble être le plus sûr du point de vue cardiovasculaire., Pour les patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales liées aux AINS, le naproxène plus un IPP est moins coûteux, plus sûr et aussi efficace que le célécoxib à faible dose. Le risque cardiovasculaire associé aux AINS semble augmenter à mesure que la posologie et la durée du traitement augmentent. Les Patients recevant un traitement par AINS doivent être invités à utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte.12,17

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