parmi les 90 patients atteints D’OTCD, 53% (48 patients) étaient des hommes et 47% (42 patients) étaient des femmes hétérozygotes symptomatiques. Vingt-sept patients (30%) ont reçu un diagnostic de présentation néonatale, dont 22 hommes (81%) et 5 filles (19%)., L’âge médian au diagnostic était de 2 jours, après l’exclusion de 6 patients asymptomatiques traités immédiatement après la naissance en raison d’un diagnostic prénatal suivi d’un cas index dans les familles correspondantes. Cinquante-deux patients (58%) avaient une forme tardive de la maladie qui a été révélée entre 1 mois et 16 ans (âge médian au diagnostic: 1,3 ans), dont 31 filles (60%) et 21 hommes (40%). Onze patients (11%) ont présenté la maladie à l’âge adulte et à l’adolescence après 16 ans (âge médian au diagnostic: 28 ans), dont 5 hommes et 6 filles (Voir tableau 1).,

mortalité

la mortalité était beaucoup plus élevée dans le groupe néonatal (20/27 ou 74% de décès au moment du diagnostic ou du suivi) que dans les formes tardives (8/63 ou 13% de personnes décédées dans l’ensemble, p< 0,0001; CF figure 1). En fait, la mortalité a atteint 90% dans le groupe d’apparition néonatale lorsque les 6 patients diagnostiqués anténatalement ont été retirés de ce groupe., Comme résumé dans le tableau 1, dans le groupe néonatal, 13 patients sont décédés tôt dans la période néonatale; 3 sont décédés après une transplantation hépatique postopératoire à 3,5 ans; 1 est décédé du syndrome de Reye à 4 ans; et 3 sont décédés après une infection avec des signes neurologiques et un coma et des signes psychiatriques chez un patient, à Pour résumer, 60% des cas avec une présentation néonatale sont décédés au moment de la présentation, et 75% des survivants sont décédés par la suite entre 1 et 7 ans., Dans les formes tardives de la maladie, 6 patientes sont décédées lors de la première crise métabolique aiguë entre 9,3 et 55 ans; 1 fille est décédée à l’âge de 12 ans avec un diagnostic de carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire résistant à la chimiothérapie (son OTCD a été diagnostiqué à l’âge de 11 ans); et 1 fille est décédée à l’âge de 4 mois après une infection qui a conduit à un coma hyperammonémique., Ce résultat indique que pour la forme d’apparition tardive, les décès étaient rares pendant la petite enfance, alors qu’un pic de mortalité a eu lieu à l’adolescence (9-14 ans) dans le groupe 1 mth-16 y (Figure 2; Test exact de Fisher, p < 0,01).

présentation clinique

la présentation clinique était homogène dans le groupe d’apparition néonatale, avec léthargie, incapacité à prospérer et vomissements qui ont conduit à un coma hyperammonémique chez 21 patients symptomatiques. Pour les patients du Groupe 1 mth-16 y, les symptômes étaient assez variables (Tableau 2). Les premiers symptômes étaient principalement neurologiques (49/52 patients) et comprenaient des altérations de la conscience (31/52), une hypotonie globale (10/52), une ataxie (2/52) et une régression neurologique aiguë (2/52)., Trois patients ont présenté un déficit neurologique soudain (hémiparésie) associé à des convulsions et de la fièvre appelées épisodes de type AVC à l’âge de 6, 10 et 27 mois. Des antécédents préexistants de vomissements récurrents (3/3) et de retard de développement (2/3) ont été notés rétrospectivement. Des vomissements récurrents étaient fréquemment associés aux symptômes neurologiques (42/52 patients), tandis que l’insuffisance hépatique aiguë et/ou le syndrome de Reye étaient moins fréquents (23%)., Les symptômes psychiatriques étaient les principaux facteurs de présentation dans 21% des cas et impliquaient un comportement anormal et des États confus avec des hallucinations au fil du temps et des désorientations dans l’espace. Néanmoins, dans tous les cas, des symptômes neurologiques ou digestifs concomitants étaient apparents, comme détaillé dans la section suivante.,

tous les patients du groupe > 16 y présentaient des signes neurologiques au moment du diagnostic (altération de la conscience ). Quatre des 11 patients ont présenté un coma hyperammonémique et 2 sont décédés récemment lors de leur premier épisode, dont un en 2011., Six des 11 patients présentaient des signes digestifs (vomissements), mais les symptômes psychiatriques ont conduit au diagnostic dans 4/6 des cas et étaient toujours associés à des symptômes neurologiques. Des antécédents préexistants de maux de tête chroniques (3/11) et d’épisodes répétés d’hépatite inexpliquée (2/11) ont été notés rétrospectivement. Sans surprise, 7/11 patients du groupe > 16 y avaient une aversion pour les protéines et consommaient spontanément un régime végétarien.,

décompensations

le nombre d’épisodes de décompensation variait entre les patients atteints de la forme néonatale qui ont survécu au-delà de la première semaine de vie (14/27; âge moyen réel de 10,5 ans pour les 6 survivants en 2011) et ceux du Groupe 1 mth-16 y (âge moyen réel de 17 ans pour les patients qui étaient vivants en 2011). Trois patients avec un néonatale précoce a un score de 0 (pour les patients avec un diagnostic prénatal), sept patients avaient un score de 1 et trois patients avaient un score de 2., Le patient le plus jeune n’a pas été inclus dans les scores neurologiques et de décompensation car il avait 6 mois avec un développement normal et n’avait pas encore connu de décompensation. Le nombre moyen de décompensations dans ce groupe était de 6,2 (0-20). Dans le 1 mois 16 y de groupe, 26 patients avaient un score de 0, 10 patients avaient un score de 1 et seulement 3 patients avaient un score de 2. Le nombre moyen de décompensations dans ce groupe était de 2,5 (0-14). La différence était statistiquement significative entre les deux groupes (test exact de Fisher, p = 0,028)., Pour les patients du groupe > 16 ans, le nombre moyen de décompensations était de 1,4 (0-3) (âge moyen réel de 44 ans pour les patients survivants en 2011). Le taux de survie pourrait être lié au nombre de décompensations dans le groupe néonatal, alors que dans le groupe 1 mth-16 y, il n’y avait aucune relation entre la survie et la fréquence des décompensations (données non présentées)., Les facteurs déclencheurs chez les jeunes patients ou les patients du Groupe 1 mth-16 y étaient principalement le sevrage de l’allaitement maternel et / ou la diversification alimentaire (45%); les infections étaient fréquentes (30%) et les autres déclencheurs étaient moins fréquents: chirurgie (2 cas), valproate de sodium (1 cas) et vaccinations (2 cas). Chez les patients> 16 ans, 5/11 (45%) ont présenté une décompensation métabolique aiguë après une augmentation de l’apport en protéines au cours d’un repas. Une femme présentait des symptômes digestifs avec hyperammonémie post-partum.,

résultats neurologiques

cinq patients présentant un début néonatal avaient un QI médian = 90 (67-91) à l’âge de 14 mois, 16 mois, 26 Mois, 5 ans et 11 ans. Trois des cinq patients sont encore en vie à l’âge de 3, 4 et 14 ans. Parmi les enfants d’âge scolaire survivants, trois ont suivi une scolarité normale et deux ont suivi une scolarité de rattrapage en raison de troubles d’apprentissage spécifiques (dyslexie, déficit de la fonction exécutive, déficit de l’attention ou hyperactivité).

dans le groupe 1 mth-16 y, 20 patients âgés de 2 à 12 ans avaient un QI médian = 92 (55-103) (nous avons considéré le dernier test pour chaque patient)., Parmi les 38 patients de ce groupe dont les résultats développementaux et la scolarité ont été documentés avec précision, 27 ont suivi une scolarité normale (71%), 5 n’ont pas suivi de scolarité (13%) en raison de handicaps neurodéveloppementaux graves (épilepsie sévère et retard mental) et 6 ont suivi une scolarité de rattrapage (16%). Les deux patients les plus jeunes (2 ans) n’étaient pas encore documentés en raison de leur jeune âge et étaient strictement normaux. Le score neurologique moyen pour ce groupe était de 1,28 (n = 38) avec 10 patients dans le groupe 2, tandis que le score neurologique moyen dans le groupe néonatal était de 1,20 (n = 6) avec seulement 1 patient dans le groupe 2., Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les scores neurologiques entre le groupe néonatal d’apparition et le groupe 1 mth-16 y. Aucune corrélation significative n’a été détectée entre le score neurologique et le pic d’ammoniac au diagnostic ou la concentration plasmatique de glutamine au diagnostic (données non présentées).

enfin, parmi tous les patients adultes au moment de l’étude, 7 ont été diagnostiqués pendant la période néonatale ou l’enfance, et 9 ont été diagnostiqués à l’âge adulte., Tous les adultes avaient une bonne intégration socio-professionnelle et économique et sept avaient des enfants, dont une femme qui avait subi une transplantation hépatique à l’âge de 6 ans.

paramètres biochimiques au diagnostic

Le Pic moyen d’ammonémie au diagnostic était beaucoup plus élevé dans le groupe néonatal après l’exclusion des patients diagnostiqués anténatalement (valeur moyenne = 960 µmol/L et valeur médiane = 925 µmol/L) que dans les groupes groupés d’apparition tardive (valeur moyenne = 500 µmol/L et valeur médiane = 240 µmol / L)., Les concentrations plasmatiques de glutamine au moment du diagnostic étaient corrélées aux concentrations d’ammoniac et étaient beaucoup plus élevées dans le groupe néonatal (valeurs moyennes et médianes = 4110 µmol/L) que dans les groupes d’apparition tardive (valeurs moyennes et médianes = 1000 µmol/L) Figure 3. Le degré de déplétion plasmatique de la citrulline était plus marqué que celui de l’arginine plasmatique chez tous les patients (données non présentées)., La concentration plasmatique de citrulline était plus faible dans le groupe néonatal (valeur médiane = 5 µmol/L et indétectable chez 8 patients) que dans les groupes d’apparition tardive (valeurs médianes = 15 µmol/L chez les patients du groupe de 1 mois à 16 ans et 14 µmol/L chez les patients du groupe de plus de 16 ans). Il n’y avait pas de corrélation entre les paramètres biochimiques au moment du diagnostic (ammoniac plasmatique, glutamine et citrulline) et le résultat neurologique dans le groupe 1 m-16 y (Figure 4a)., Par conséquent, chez les patients présentant une forme d’apparition tardive (1 mth-16 y), nous avons tenté de combiner trois biomarqueurs pertinents en un score prédictif en régressant les niveaux d’ammoniac plasmatique sur le rapport glutamine/citrulline (destiné à être un meilleur indicateur de la réponse de la glutamine à l’ammoniac plutôt qu’à d’autres facteurs tels que Les résidus résultants peuvent être rationalisés comme la variation entre patients de l’ammonémie par rapport aux niveaux de glutamine, avec des valeurs plus élevées représentant une capacité réduite à incorporer l’ammonémie dans la glutamine., Les valeurs de ce score au diagnostic étaient prédictives limites du QI, avec un rapport de cotes de 3,3 (0,7 -14,5; p = 0,12) et une surface sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur de 76% (p < 0,05; Figure 4b).

Nous avons également étudié les corrélations potentielles entre les marqueurs plasmatiques au diagnostic et la survie, et nous n’avons trouvé aucune différence dans les niveaux d’ammonémie ou de glutamine entre les patients dont la présentation néonatale a survécu moins que ceux qui ont survécu plus de 1 semaine (colonnes les plus à gauche de la Figure 5a et 5b)., Les formes tardives présentaient des niveaux réduits de glutamine et d’ammonémie, avec des niveaux potentiellement modérément plus élevés dans le groupe de patients décédés à l’adolescence (Figure 5, barre jaune marquée « 5-15 y morts” par rapport aux barres bleu pâle).

l’excrétion de l’acide orotique urinaire était très élevée au moment du diagnostic chez les nouveau-nés ainsi que chez les patients du Groupe 1 mth-16 y, avec des valeurs moyennes de créatinine d’environ 500 µmol / mmol., En revanche, les patients adultes présentaient une excrétion urinaire d’orotate normale au moment du diagnostic (<6 µmol/mmol créatinine), à l’exclusion d’un patient (acide orotique urinaire de 200 µmol/mmol créatinine).

Dans 4 cas, nous avons mesuré le taux de glutamine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) concomitant à la glutamine plasmatique., Quatre patients (6 mois, 6 mois, 4 ans et 19 ans) présentaient des taux de glutamine du LCR très élevés (2500-7482 µmol/L) par rapport à leurs taux plasmatiques de glutamine (500-4500 µmol/L) lors de décompensations métaboliques aiguës dans lesquelles l’ammonémie était inférieure à la normale ou modérément élevée, ce qui suggère que les symptômes neurologiques et l’œdème cérébral étaient causés par une augmentation de la glutamine cérébrale. Chez un cinquième patient âgé de 40 ans, la glutamine du LCR avait également été prélevée quelques jours après une décompensation métabolique survenue pendant le suivi (1857 µM), mais aucun plasma n’avait été prélevé à ce moment-là., La Figure 6 compare les 4 cas avec des déterminations appariées de glutamine plasma/LCR aux échantillons appariés d’autres défauts du cycle de l’urée et à une cohorte hospitalière de référence de 562 échantillons de plasma LCR appariés de patients non atteints de DCU. Nous avons constaté que le taux de glutamine du LCR était systématiquement beaucoup plus élevé dans les OTCD et les autres UCD par rapport à la population de référence (comme résumé par les lignes de régression noir vs bleu à la Figure 6). Ainsi, par rapport à la glutamine plasmatique, la glutamine du LCR peut représenter un marqueur supplémentaire pour le diagnostic des défauts du cycle de l’urée., Néanmoins, chez les patients présentant des troubles de L’OTCD et du cycle de l’urée, la glutamine du LCR variait linéairement avec la glutamine plasmatique (ligne de régression supérieure de la Figure 6; r-carré = 0,86). Ainsi, la glutamine du LCR semble être aussi informative que la glutamine plasmatique pendant le suivi. Cependant, en raison de la petite taille de l’échantillon, nous ne pouvons exclure la possibilité que certains patients atteints de DCU présentent des niveaux normaux de glutamine dans le LCR lors de la présentation.,

paramètres biochimiques des femelles hétérozygotes

chez une femelle OTCD hétérozygote, qui est souvent mais pas toujours identifiée parmi les parents de probands, nous avons trouvé un large spectre de symptômes allant de l’aversion aux protéines et des troubles du comportement, rendant difficile la distinction entre les porteurs symptomatiques et asymptomatiques. La plupart de ces patientes hétérozygotes (environ 80% dans la littérature) sont apparemment asymptomatiques et présentent un bilan biochimique normal (notamment, ammonémie et glutamine plasmatique)., Dans notre cohorte, parmi les femmes porteuses asymptomatiques, seulement 2/25 présentaient un pic d’orotate urinaire anormal (>10 µmol/mmol de créatinine) et 7/18 présentaient un test de charge protéique positif avec une excrétion orotique acide accrue dans les urines et/ou une forte ammonémie dans le plasma. Ces tests de charge et le test d’allopurinol ne sont pas utilisés pour le diagnostic des femmes asymptomatiques en raison du manque de sensibilité, et l’analyse génétique est actuellement l’outil de dépistage utilisé pour diagnostiquer les porteuses., Étant donné que ces femelles porteuses asymptomatiques étaient en bonne santé, ne présentant aucune décompensation pendant les épisodes de stress liés à l’environnement (fièvre, gastro-entérite, interventions chirurgicales, accouchements) et des données biochimiques normales dans les conditions initiales, aucun traitement n’a été proposé. Cependant, un certificat d’urgence a été fourni pour gérer tout symptôme lié à des situations de stress métabolique aigu.

suivi biochimique et thérapeutique

en ce qui concerne le suivi biochimique à long terme, les niveaux d’ammoniac étaient normaux en l’absence d’épisodes de décompensation (<50 µmol / L)., Nous avons analysé la glutamine plasmatique et l’acide orotique urinaire indépendamment des décompensations métaboliques aiguës pour chaque patient avec un suivi entre 3 et 14 ans après le diagnostic. Les valeurs moyennes et médianes de glutamine étaient d’environ 800 µmol/l (548-1123) pour tous les patients. Les mesures de l’acide orotique urinaire ont révélé une large gamme de variabilité inter et intra – individuelle, avec des valeurs moyennes et médianes de 20,6 µmol/mmol (2,5-115) et 10 µmol/mmol de créatinine, respectivement. De plus, les taux plasmatiques de glutamine et d’acide orotique n’étaient pas corrélés chez le même patient.,

en ce qui concerne la prise en charge à long terme, les patients survivants du groupe d’apparition néonatale après la période néonatale ont été traités avec un régime pauvre en protéines (moyenne 1 g de protéines/kg/jour à l’âge d’un an pour 8 patients, trois ans pour 4 patients et six ans pour 4 patients). Trois patients ont eu besoin d’une alimentation entérale nasogastrique. Dans le groupe 1 mth-16 y, l’apport total moyen en protéines était de 1,3 g de protéines/kg/jour à un an, puis a diminué à 1,1 g de protéines/kg/jour à trois ans et à 0,9 g de protéines/kg/jour à six ans., Une alimentation entérale nasogastrique a été nécessaire pour 10 patients (20%) en raison d’anorexie (8/10) et de séquelles neurologiques avec trouble de la déglutition (2/10). Chez les patients > 16 ans, un régime pauvre en protéines n’a pas été systématiquement mis en œuvre (c.-à-d., 75% des patients); le régime était modéré avec une restriction protéique spontanée à env. 35 à 50 g de protéines / jour.,

La supplémentation en Arginine a été administrée sans citrulline chez 42% des patients néonatals et 30% des groupes d’apparition tardive, la citrulline seule chez aucun des patients néonatals et 28% des groupes d’apparition tardive et l’arginine et la citrulline chez 70% des patients néonatals et 23% des groupes d’apparition tardive. L’Arginine et la citrulline ont été combinées avec le benzoate de sodium par voie orale pour seulement 50% des patients du groupe néonatal et 38% des patients des groupes à début tardif; le phénylbutyrate de sodium n’a jamais été utilisé seul dans les groupes à début tardif et chez seulement 10% des patients néonatals., Ces traitements ont été utilisés en association chez 40% des patients du groupe néonatal et 23% des patients du Groupe 1 mth-16 y (pas chez les patients >16 y).

parmi les patients atteints de la forme néonatale de la maladie, deux garçons et une fille ont subi une transplantation hépatique à l’âge de trois ans et demi mais sont décédés pendant la période postopératoire immédiate en raison de complications chirurgicales (rejet aigu de la greffe, complications vasculaires et toxicité aiguë du tacrolimus)., Dans le groupe d’apparition tardive, deux filles ont subi une transplantation hépatique orthotopique d’un donneur cadavérique à l’âge de trois ans et demi et six ans. Les indications pour la transplantation hépatique étaient des épisodes aigus récurrents de décompensation hyperammonémique malgré un traitement alimentaire et thérapeutique agressif. Ceux qui ont survécu au-delà de la période postopératoire sont en vie à l’âge de 19 ans et 25 ans à la fin de l’étude.

Parmi les patients adultes, une seule femme était enceinte. L’accouchement a été médicalement assisté (benzoate de sodium intraveineux, arginine, glucose et lipides) sans complications., Sa fille, un touché bébé est maintenant traitée dans l’unité.

analyse de l’activité OTC et de la mutation

le diagnostic a été confirmé par la mesure de l’activité enzymatique OTC hépatique (16 patients) ou digestive (21 patients) et / ou par l’analyse de la mutation (68 patients étudiés). L’activité de L’enzyme OTC était indétectable dans le groupe d’apparition néonatale (8 patients). Dans les groupes d’apparition tardive, 29 biopsies (13 biopsies hépatiques et 16 biopsies intestinales) ont révélé une valeur moyenne de l’activité enzymatique résiduelle OTC de 11% (2-25%)., Le diagnostic moléculaire par séquençage direct des dix exons a identifié une mutation délétère chez 60/68 patients (88%), avec 43 mutations différentes (Tableau 3). Dans le groupe néonatal, 63% (14/22) des mutations étaient des substitutions à base unique, tandis que les mutations restantes étaient des délétions complètes (18%, 4/22) ou des mutations affectant les sites d’épissage consensuels (18%, 4/22). Aucune mutation prédominante n’a été notée dans ce groupe., Dans les formes tardives, les substitutions à base unique étaient également les plus fréquentes (73%, 27/37), et les mutations restantes étaient des délétions grandes et petites (19%, 7/37) et des mutations du site d’épissure (8%, 3/37). Une mutation a été décrite précédemment pour conférer un type de présentation d’apparition tardive : C. 119 G> A (substitution à base unique: pArg40His dans l’exon 2 ou R40H). Cette mutation était récurrente et a été détectée chez 13% du Groupe 1 mth-16 y (4/30) et 57% du groupe >16 y (4/7). Ainsi, les mutations dans les groupes néonatals et tardifs étaient distinctes.,

La moitié des mutations ont été héritées chez les mâles du groupe néonatal et dans le groupe 1 mth-16 y. Chez les femmes, les mutations ont été héritées dans 60% du groupe néonatal et dans 24% du Groupe 1 mth-16 y. Chez tous les patients, 1/3 des mutations étaient de novo et 2/3 des mutations étaient des mutations héréditaires liées à L’X sans différences entre les groupes.