Régénération du foie: analyse des principales molécules de signalisation pertinentes

résumé

la régénération du foie est un processus de repousse tissulaire hautement organisé et constitue la réaction la plus importante du foie aux lésions. Le processus global de régénération du foie comprend trois phases: l’étape d’amorçage, la phase proliférative et la phase de terminaison. L’étape initiale vise à induire les hépatocytes à être sensibles aux facteurs de croissance à l’aide de certaines cytokines, notamment le TNF-α et l’il-6. La phase de prolifération favorise la réintégration des hépatocytes dans le G1 avec la stimulation des facteurs de croissance., Pendant la phase de terminaison, les hépatocytes cesseront de proliférer pour maintenir une masse et une fonction hépatiques normales. À l’exception des voies médiées par les cytokines et les facteurs de croissance impliquées dans la régulation de la régénération hépatique, de nouvelles substances et technologies émergent pour influencer le processus de régénération. Ici, nous avons examiné de nouvelles et importantes molécules de signalisation impliquées dans le processus de régénération du foie pour fournir un signal pour d’autres recherches.

1., Introduction

le foie, composé de cellules parenchymateuses—hépatocytes—et de cellules non parenchymateuses, y compris les cellules endothéliales, les cellules de Kupffer, les lymphocytes et les cellules stellaires, a une capacité unique à réguler précisément sa croissance et sa masse, ce qui est particulièrement remarquable car les hépatocytes sont des cellules stables et se divisent rarement à l’état normal, car Cependant, leur capacité proliférative est initiée en cas de perte de tissu hépatique. Il existe deux modèles régénératifs différents., L’hépatectomie partielle (les deux tiers du foie sont enlevés) initie une réponse unique, au cours de laquelle les hépatocytes diploïdes restants entrent dans le cycle cellulaire pour compenser la perte de tissu hépatique, prenant environ une semaine . Un autre modèle du modèle régénératif est établi par l’insulte, telle que les toxines et l’infection virale, au cours de laquelle tous les hépatocytes sont blessés et les cellules ovales sont considérées comme des cellules souches puissantes pour se différencier en hépatocytes et en cellules biliaires. Les deux modèles de régénération du foie seront impliqués dans l’examen.,

les résultats des dernières décennies ont révélé que la régénération hépatique est un réseau complexe régulé par divers facteurs de croissance et cytokines exprimés sur le site de la lésion ou migrés vers le foie via le système circulatoire., Pour résumer, le processus de régénération comprend trois étapes critiques: premièrement, les hépatocytes quiescents passent de G0 à G1 du cycle cellulaire lorsqu’ils sont confrontés à de multiples stimulations (la phase d’amorçage); deuxièmement, à l’aide de mitogènes, les hépatocytes progressent au-delà du point de restriction jusqu’à la phase G1 puis la mitose (la phase de prolifération); et enfin, les cellules terminent la prolifération sous le contrôle de facteurs négatifs (la phase de terminaison), tels que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et l’activine (Figure 1)., Au cours de ces trois phases, diverses cytokines ou facteurs de croissance jouent un rôle central par le biais de voies de signalisation cellulaire aux effets biologiques multiples. Ici, nous nous efforçons de résumer certaines molécules de signalisation classiques et nouvelles participant au processus.

Figure 1
Le contour de foie processus de régénération.

2., La Phase D’amorçage: les molécules primaires facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) ET IL-6

L’Inflammation est une réponse biologique complexe et se caractérise par le recrutement, la prolifération et l’activation d’une série de cellules inflammatoires et de cellules immunitaires, et vise à soulager les infections, à éliminer les cellules endommagées et à initier la réparation L’Inflammation traverse tout le processus de lésion hépatique et favorise la régénération du foie blessé. La régénération induite par l’Inflammation est principalement déclenchée par les cytokines et les facteurs de croissance libérés par les cellules inflammatoires., Les cytokines pro-inflammatoires les plus étudiées sont le TNF-α et l’IL-6.

Les cellules de Kupffer sont connues pour produire un groupe de cytokines et de médiateurs immunomodulateurs qui ont des effets stimulateurs et inhibiteurs sur les lésions hépatiques. Les macrophages hépatiques sont la principale source de TNF-α ET IL-6 par la voie de signalisation NF-kB déclenchée soit par la signalisation du facteur lipopolysaccharide dérivé de l’intestin (LPS)/Récepteur4 Toll-like (TLR4), soit par C3a et C5a, composants du système du complément (Figure 2). Ils amorcent les hépatocytes pour rentrer dans le cycle cellulaire dans la première étape., La perte de TNF-α ou D’IL-6 pourrait retarder la régénération du foie . TLR4 reconnaît son ligand LPS puis recrute et active le facteur de différenciation myéloïde 88 (MyD88), déclenchant la transduction du signal en aval pour favoriser la libération de facteurs pro-inflammatoires. Dans la vue de C3 et C5, partie de la réponse immunitaire innée qui agit dans le processus de lésion hépatique pour lutter contre de multiples agents pathogènes, ils exercent leurs effets sur la prolifération des hépatocytes par activation des peptides bioactifs C3a et C5a avec la stimulation du LPS (Figure 2)., Le C3a transmet non seulement des signaux au C5A en aval, mais affecte également la prolifération des hépatocytes de manière indépendante du C5 . Les souris déficientes en C3 ou en C5 ont montré une régénération hépatique altérée ., Un inhibiteur du complément, le CR2-CD59, ciblant le site d’activation du complément et inhibant spécialement le complexe d’attaque membranaire (MAC), a été utilisé pour étudier l’équilibre complément-dépendant entre les lésions hépatiques et la régénération .les résultats ont montré que le CR2-CD59 non seulement n’a aucun effet sur la production de C3a et de C5a, mais qu’il améliore la régénération hépatique et améliore remarquablement la survie à long terme, en partie en raison de l’augmentation du taux de TNF-α et D’Il-6 hépatiques via l’activation de STAT3 et D’Akt.,

Figure 2
La production de TNF-alpha et IL-6 dans les cellules de Kupffer par le biais de signalisation NF-kB dans la phase précoce de la régénération du foie.

l’IL-6 est une cytokine pléiotrope et est sécrétée pendant les conditions inflammatoires lors de la stimulation du LPS d’une manière dépendante/indépendante du TNF-α (Figure 2). En réponse à une lésion hépatique, IL-6 Médie la réponse en phase aiguë et induit à la fois des fonctions cytoprotectrices et mitogènes., Les voies de signalisation induites par L’IL-6 sont essentielles à l’apparition précoce ainsi qu’à la progression et au maintien du processus de régénération . Classiquement, l’IL-6 se lie au récepteur de l’interleukine-6 (il-6R) et le complexe IL-6/IL-6R initie un corécepteur, la glycoprotéine (gp) 130, conduisant à L’activation de JAk/STAT, MAPK et PI3K/AKT . STAT3 est capable de réguler à la hausse l’expression des suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOC), un régulateur négatif important de la signalisation des cytokines, conduisant à la régulation à la baisse des signaux gp130 ., Étonnamment, IL – 6 ou il-6R seul n’a aucune affinité pour gp130 et seulement quand le complexe IL-6/il-6R est formé, interaction avec gp130 se produirait.

bien que gp130 soit présent dans presque toutes les cellules, L’IL-6R n’est exprimé que dans des types cellulaires limités, par exemple, les hépatocytes; ainsi, il semble que l’effet de l’IL-6 soit limité à ces cellules. Cependant, une forme soluble de L’IL-6R (sIL-6R) a été trouvée et pourrait encore lier L’IL-6 pour déclencher des signaux intracellulaires, étant appelé IL-6 trans-signalisation ., Le SIL-6R est principalement généré par le clivage protéolytique du récepteur lié à la membrane ou par l’épissage alternatif de l’exon codant le domaine transmembranaire . L’événement de IL-6 trans-signalisation non seulement pourrait se produire sur les cellules à court de IL-6R, mais affecte également les hépatocytes exprimant IL-6R pour prolonger la phosphorylation STAT3 et améliore l’effet de IL-6 dans la régénération du foie . Le blocage de la signalisation trans-IL-6 détériorerait les lésions hépatiques induites par le CCL4 ., Il a été spéculé que sIL – 6R et sgp130, une forme soluble de gp130, peuvent constituer un tampon dans le sang et une fois sécrétée, IL-6 se liera à sil-6R, puis le complexe il-6/sil-6R se liera à sgp130 avec une forte affinité. Ce n’est que lorsque la concentration d’IL-6 est très élevée, dépassant le niveau de sIL-6R, que L’IL-6 pourrait se lier à l’il-6R lié à la membrane .

à noter, des recherches ont récemment révélé que gp130, indépendant de l’effecteur gp130 STAT3, initie l’activation de YAP et Notch, contrôlant la croissance et la régénération des tissus dans les cellules épithéliales intestinales lors d’une lésion de la muqueuse ., En outre, la surexpression de YAP a été trouvée dans plusieurs tumeurs solides et des niveaux élevés de YAP contribuent à la croissance tumorale. L’induction médiée par YAP de Jag – 1 a été capable d’activer la signalisation Notch dans les hépatocytes HCC et souris . Le rôle de cette nouvelle signalisation dans les lésions, la réparation et la régénération du foie reste à déterminer.

3. La phase de prolifération: mitogènes complets et mitogènes auxiliaires

la phase de prolifération, également appelée deuxième phase ou Phase de progression, convertit les cellules de la phase G1 en mitose., Les molécules impliquées dans la deuxième phase ont été principalement séparées en deux groupes, c’est-à-dire les mitogènes complets et les mitogènes auxiliaires (Tableau 1). Le premier fait référence à ces facteurs mitogènes dans les hépatocytes en culture primaire et dans les expériences animales, y compris le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), le facteur de croissance transformant (TGF) α, le facteur de croissance épidermique (EGF), l’héparine – binding-EGF (HB-EGF) et leur récepteur commun EGFR. Ils pourraient activer des réponses génétiques secondaires ou retardées pour stimuler la synthèse de l’ADN et la prolifération cellulaire., Ces derniers, bien qu’ils ne soient pas mitogènes dans les hépatocytes, peuvent contribuer partiellement au processus de régénération en amplifiant ou en accélérant les effets des mitogènes complets.

Facteur Origine Cible
Complet mitogènes
HGF Principalement les cellules étoilées HGF régule directement des hépatocytes la synthèse de l’ADN et de la prolifération cellulaire par l’aveuglement de son récepteur c-met.,
EGF glande de Brunner dans le duodénum ils provoquent la prolifération des hépatocytes principalement par la voie de signalisation Ras-MAPK en se liant à leur récepteur identique et peuvent se compenser mutuellement dans une certaine mesure dans le processus.,
TGF-α Hepatocytes
Auxiliary mitogens
Bile acids Hepatocytes and cholangicytes Appropriate concentration of BAs may promote liver regeneration mainly via farnesoid X receptor (FXR) signaling pathways to stimulate the expression of FoxM1b, a key regulator of cell cycle, to participate in cells proliferation .,
ne système nerveux NE peut amplifier l’effet de L’EGF et du HGF en agissant sur le récepteur α1-adrénergique associé à Gah, une protéine G , et en outre, il pourrait induire L’expression de Smad7 pour abolir l’inhibition de la croissance induite par l’activine a de l’hépatocyte par
VEGF hépatocytes la famille VEGF, en particulier VEGF-A, est fortement régulée dans les hépatocytes au cours du processus de régénération et peut faciliter la prolifération des cellules endothéliales sinusoïdales et des hépatocytes 48 h après PHx .,
insuline îlots pancréatiques l’insuline pourrait contribuer à la régénération du foie bien qu’elle ne soit pas un mitogène primaire et que son effet prolifératif soit principalement médié par les récepteurs de l’insuline (IRs) qui se déplacent vers le noyau pour activer les voies de signalisation Ca2+ dépendantes de l’inositol 1,4,5,-trisphosphate- (InsP3 -).,
foie IGF-I fonctionne comme un rappel à la régénération du foie par upregulation de HGF et downregulation de transformer le facteur de croissance bêta 1 (TGF-β1), un répresseur de la prolifération, et une diminution du niveau D’IGF-I pourrait nuire au processus de régénération .
œstrogène système reproducteur il a été démontré que L’œstrogène favorise la prolifération des hépatocytes principalement par le biais du récepteur des œstrogènes alpha (ERa) . De plus, le niveau d’œstrogène pourrait être influencé par L’IL-6 et il peut y avoir une diaphonie entre la signalisation des œstrogènes et les voies de signalisation de l’IL-6 .,
sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT) cellules entérochromaffines la sérotonine, via le récepteur HT 2 (htr2), a été rapportée pour contribuer à la régénération du foie . Et il a été constaté que la régénération du foie serait arrêtée lorsque la kétansérine était administrée pour bloquer 5-HT2, un sous-type de 5-HT, approximativement au point de transition G1/s.
Table 1
Commune complète et auxiliaires des mitogènes.

3.1., Mitogènes complets

Les mitogènes complets présentent des effets hépatotrophiques directs, ce qui signifie qu’ils pourraient conduire à la synthèse de l’ADN dans des milieux sans sérum in vitro et provoquer une hypertrophie du foie lorsqu’ils sont injectés in vivo. HGF et les ligands de EGFR, y compris EGF, TGF-α et HB-EGF, agissant comme les principaux mitogènes complets pour les hépatocytes, pourraient provoquer la prolifération des hépatocytes principalement par la voie de signalisation Ras-MAPK et PI3K/AKT en se liant aux récepteurs correspondants, c-met et EGFR (Figure 3). Basé sur la recherche menée par Huh et al., , les souris knockout du gène c-met ont montré une hypersensibilité à l’apoptose médiée par le Saf et peuvent retarder le développement du foie après une lésion. La même condition a également été observée lorsque L’EGFR a été supprimé par le silence des ARN .

Figure 3
les facteurs de croissance, ainsi que certaines cytokines, guident la progression de la régénération hépatique par l’expression de certaines protéines liées au cycle cellulaire principalement par PI3K/AKT, Wnt-independent/β-catenin, Ras/MAPK, et voies de signalisation JAK/STAT.

3.2., Mitogènes auxiliaires

Les plaquettes sanguines, qui ne fonctionnent pas seulement dans le système hématologique, jouent en fait un rôle plus large dans la santé et les maladies . Les plaquettes peuvent faire partie du système immunitaire inné et également lutter contre l’infection, y compris les bactéries, les virus et les micro-organismes. Les médiateurs fournis par les plaquettes recrutent non seulement les leucocytes sur le site de la lésion vasculaire et de l’inflammation, mais aident également à la réparation et à la régénération des tissus., Étant recruté aux sinusoïdes après PHx et libérant des molécules, telles que le HGF, le VEGF, le facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) et la sérotonine, les plaquettes sont décrites comme un facteur positif impliqué dans la régénération du foie . Les Patients souffrant D’un PHx à 70% amélioreraient la capacité de régénération du foie s’ils recevaient du plasma riche en plaquettes . Inversement, l’administration d’anticorps antiplaquettaires inhiberait la régénération hépatique ., Cependant, cela ne signifie pas que l’administration de concentrés plaquettaires et d’agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine pourrait être largement utilisée lors d’opérations cliniques pour favoriser la régénération du foie et atténuer les résultats des patients présentant une insuffisance hépatique ou un syndrome de petite taille en raison des effets secondaires indésirables graves induits par la stratégie, par exemple une thrombose veineuse ou veineuse porte, ou même une lésion pulmonaire aiguë liée à une transfusion fatale . Ainsi, plus de travaux sont nécessaires pour déterminer ses effets bénéfiques et minimiser les effets secondaires potentiels en même temps.

3.3., Protéines Wnt

les ligands Wnt sont des glycoprotéines sécrétées et sont produits principalement par le compartiment cellulaire hépatique non parenchymateux, en particulier les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales . Ils sont bénéfiques et nécessaires à la régénération du foie. Wnts peut activer l’effecteur principal en aval, la β-caténine, et initier la cascade classique de signalisation wnt/β-caténine et enfin exprimer des gènes cibles, tels que c-myc et cyclinD1 . Outre les protéines wnt, la β-caténine peut également être stimulée par un mode non wnt, c’est-à-dire une signalisation indépendante de wnt., la β-caténine forme le pont entre la queue cytoplasmique de L’E-cadhérine et le cytosquelette d’actine, à travers lequel la β-caténine peut agir en tant que médiateur de la signalisation de la tyrosine kinase . Au niveau de la membrane, la β-caténine pourrait être phosphorylée au niveau des résidus de tyrosine 654 et 670 par différentes kinases dont c-met, EGFR et autres, qui induisent la dissociation de la β-caténine de L’E-cadhérine , et par la suite, la β-caténine se déplace vers le noyau pour contrôler l’expression des gènes cibles (Figure 3)., Bien que la signalisation classique wnt/β-caténine et la signalisation indépendante wnt soient avantageuses pour le processus de régénération, le rôle positif de la première est plus remarquable. Lorsqu’elles ont été éliminées de LRP5 / 6, corécepteur des protéines wnt, les souris ont montré une altération de la signalisation classique wnt/β-caténine et ont retardé le processus de régénération après PHx malgré le fait que les voies non wnt sont restées intactes .

3.4. Exosomes

outre les hormones, les cytokines et les facteurs de croissance contribuant à la régénération du foie, les exosomes améliorent également le processus de régénération., Les Exosomes sont des nanovésicules membranaires possédant une variété de propriétés physiologiques et fonctionnent comme des vésicules importantes impliquées dans la communication intercellulaire . Les Exosomes sont libérés par plusieurs types de cellules et transportent des signaux actifs vers la cellule cible dans les zones adjacentes et éloignées. Récemment, des exosomes dérivés d’hépatocytes ont été rapportés pour améliorer la régénération du foie en raison de la production de sphingosine-1-phosphate intracellulaire (S1P) . S1P est indispensable pour la prolifération induite par l’exosome hépatocytaire., Seuls les exosomes dérivés des hépatocytes, et non d’autres cellules hépatiques, contiennent de la céramidase neutre et de la sphingosine kinase 2 (SK2) nécessaires à la synthèse de la S1P. Les Exosomes fusionnent avec et fournissent des machines synthétiques pour cibler les hépatocytes. Et dans l’hépatocyte cible, la sphingosine-1-phosphate (S1P) est produite pour favoriser la prolifération cellulaire. En outre, le nombre d’exosomes dérivés des hépatocytes a augmenté après une lésion hépatique., De même, les exosomes dérivés du MSC exercent des effets hépatoprotecteurs et soulagent les lésions hépatiques induites par le médicament grâce à l’activation de réponses prolifératives et régénératives , soulignant l’énorme potentiel des thérapies à base d’exosomes pour les maladies hépatiques.

4. Arrêt de la régénération hépatique

lorsque le rapport masse hépatique / masse corporelle normal de 2,5% a été rétabli, la régénération hépatique est interrompue. Cependant, les mécanismes de contrôle de l’apoptose hépatocytaire pour corriger un dépassement de la réponse régénérative n’ont pas été bien étudiés., Jusqu’à présent, les facteurs antiprolifératifs les plus connus sont la transformation du facteur de croissance bêta (TGF-β) et des membres apparentés de la famille TGF-β .

4.1. Voies médiées par le TGF-β

le TGF-β, en particulier le TGF-β1, freine la régénération hépatique et agit comme inducteur de l’apoptose cellulaire in vitro et in vivo, étant actif en phase G1 du cycle cellulaire . TGF-β1 exerce sa fonction principalement en se liant à ses récepteurs récepteur de type I (TßRI) et récepteur de type II (TßRII) pour coder l’expression des protéines liées., Considérant que, les chercheurs ont récemment prouvé l’absence de régulation ascendante du gène TGF-β au stade de terminaison et ont conclu que la signalisation intacte par TGF-β peut ne pas être requise pour la phase de terminaison de la régénération hépatique . Ils ont également constaté que certains gènes étaient régulés à la hausse dans la régulation de terminaison et pourraient avoir un effet négatif potentiel sur le cycle cellulaire et la promotion de l’apoptose cellulaire, tels que le gène de la protéine du doigt de zinc (ZNF490) et le gène de la protéine contenant le domaine de recrutement de la caspase 11 (CARD11)., Par conséquent, plus de détails sont nécessaires pour vérifier et élucider les molécules qui ont participé à la phase de terminaison et la signalisation qu’elles impliquaient.

outre les cellules hépatiques, le TGF-β1 est également synthétisé dans les tissus extrahépatiques, y compris les plaquettes et la rate . La rate, connue sous le nom d’organe immunitaire, secreterait TGF-β1 pour mettre fin à la régénération du foie. La splénectomie a augmenté de manière significative le nombre de cellules proliférantes 48 h après PHx ., Récemment, il a été prouvé que la rate augmentait non seulement le TGF-ß1 et son récepteur TßRII, mais régulait également le HGF et son récepteur c-met pour présenter des effets inhibiteurs de croissance sur la prolifération cellulaire, indiquant que la rate pouvait influencer et réguler à distance la régénération du foie .

4.2. Autres membres pertinents de la famille TGF-β

D’autres membres de la famille TGF-β, principalement des activines et des protéines morphogénétiques osseuses (BMP), se sont révélés impliqués dans de nombreux processus biologiques, y compris la régénération hépatique., L’activine A, un sous-type d’activine, est augmentée de 12 h en réponse à une hépatectomie partielle et considérée comme un régulateur négatif de la régénération hépatique et induit un arrêt de la croissance des hépatocytes et une apoptose in vitro et in vivo . L’Administration de la follistatine antagoniste de l’activine a a amélioré la synthèse de l’ADN et prolongé la prolifération des hépatocytes . Outre l’effet inhibiteur sur la synthèse de l’ADN, l’activine A affecte également de manière significative la production de fibronectine, composante de la matrice extracellulaire (ECM) essentielle à la régénération hépatique ., En ce qui concerne le BMP, contrairement au TGF-β1 et à l’activine A, il est assez compliqué. Les principaux BMP se lient à leurs récepteurs principalement au phosphorylate Smad1/5 / 8 plutôt qu’au Smad2 / 3 pour exercer des effets répressifs sur la régénération hépatique . Cependant, différentes sous-unités de BMP présentent des effets différents, voire inverses, par exemple, BMP7 qui favorise la prolifération des hépatocytes, tandis que BMP4 réprime la prolifération dans la lignée cellulaire de l’hépatome Huh7 . Une principale raison possible peut être que BMP7 et BMP4 agissent par des voies d’effets opposés ., Ainsi, les fonctions précises des autres BMP dans le processus de régénération du foie restent à déterminer.

5. Les Perspectives D’avenir dans les domaines de la régénération du foie

en dépit d’avoir été étudié pendant tant d’années, les mécanismes réels de la régénération du foie sont encore obscurs et loin d’être une application pratique pour résoudre les maladies cliniques du foie., Cependant, la situation embarrassante est grandement améliorée par l’apparition de nouvelles technologies-thérapie de transplantation cellulaire et bioingénierie hépatique—visant à atténuer le dilemme causé par une régénération hépatique insuffisante ou une pénurie de donneurs de foie, et elles deviennent des points chauds dans le domaine de la recherche. La transplantation de cellules, se référant principalement aux cellules souches ou aux cellules progénitrices, a été largement étudiée sur la régénération du foie en raison du potentiel de différenciation en hépatocytes ., Des études ont démontré que les cellules souches mésenchymateuses (MSC), les cellules progénitrices fœtales et les cellules souches embryonnaires pourraient améliorer les lésions hépatiques dans une certaine mesure. Cependant, la source des cellules transplantées et l’habitabilité et le rejet immunitaire après la transplantation peuvent limiter l’application de la thérapie cellulaire sur les opérations cliniques. Attendu que la bioingénierie hépatique, à savoir les échafaudages hépatiques à matrice tridimensionnelle, a été signalée pour la première fois en 2010 et comprend deux parties: la décellularisation et la recellularisation ., Un échafaudage hépatique décellularisé (DLS) est caractérisé en conservant un système vasculaire intact et un fin réseau de matrice, fournissant un environnement nécessaire similaire à un foie normal pour que les cellules se développent, prolifèrent et se différencient . Après cela, le DLS serait repeuplé avec des cellules humaines fonctionnelles, principalement des cellules progénitrices hépatiques autologues. En outre, la perfusion de l’échafaudage hépatique recellularisé avec des molécules positives pour la régénération ou la différenciation cellulaire, par exemple le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), peut faciliter la régénération hépatique ., Pris ensemble, la thérapie cellulaire, ainsi que la bioingénierie du foie, peut être une nouvelle voie pour le développement de la régénération du foie.

6. Conclusions

en dépit d’avoir été étudié pendant tant d’années, la passion et l’énergie pour la régénération du foie ne s’évanouissent jamais, car les demandes pour elle sont urgentes du passé jusqu’à maintenant en raison de la transplantation du foie ou de l’insuffisance hépatique ou d’autres maladies du foie en phase terminale. C’est un réseau multifactoriel et multi-trajets, et les mécanismes exacts sont incomplets., Bien que l’apparition des nouvelles technologies ouvre nos pensées et nos horizons et, avec les résultats des recherches précédentes, puisse nous rapprocher de l’application clinique, nous avons encore un long chemin à parcourir car nous avons toujours mené des études sur les animaux et les conclusions que nous avons déduites ne pouvaient pas être appliquées directement à l’homme en raison,:

Insulin-like growth factor ER: Estrogen receptors ZNF490: Zinc finger protein gene CARD11: Caspase recruitment domain-containing protein 11 ECM: Extracellular matrix S1P: Sphingosine-1-phosphate SK2: Sphingosine kinase 2 MSC: Mesenchymal stem cells DLS: Decellularized liver scaffold G-CSF: Granulocyte-colony stimulating factor.,

les Conflits d’Intérêts

Les auteurs n’ont aucun conflit financier d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le programme de soutien aux sciences et à la technologie de la Province du Sichuan, en Chine (no. 2015sz0049 et NO. 2016sz0042).

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