mécanisme d’ACTION
les prostaglandines ont d’abord été considérées comme médiatrices de l’inflammation à la fois dans l’œil et dans d’autres tissus.4 des doses élevées injectées dans la chambre antérieure des lapins ont produit des signes d’inflammation tels qu’une hyperémie, une dégradation de la barrière hémato–aqueuse et une augmentation de la PIO.,4 il est rapidement devenu clair que les prostaglandines ont été synthétisées par les cellules endothéliales trabéculaires 5 et par les cellules musculaires ciliaires6 à partir de phospholipides membranaires et d’acide arachidonique et libérées par plusieurs tissus oculaires différents au cours de l’inflammation. Les tissus oculaires produisent non seulement les prostaglandines E et F mais aussi d’autres eicosanoïdes.7
de nombreuses observations initiales concernant l’effet imitant l’inflammation des prostaglandines pourraient être dues aux techniques expérimentales elles-mêmes (par exemple,, canulation intraoculaire), l’utilisation de l’Œil de lapin très sensible comme modèle expérimental, et les doses assez élevées de prostaglandines injectées utilisées. D’autres médiateurs tels que les neuropeptides, les interleukines et le facteur d’activation plaquettaire semblent jouer un rôle plus important dans le processus inflammatoire réel. La pensée actuelle relègue les prostaglandines à « un rôle mineur, principalement régulateur » dans l’inflammation oculaire chez les primates.3 en fait, les prostaglandines peuvent avoir une action anti-inflammatoire car elles peuvent réguler à la baisse certains aspects de la réponse inflammatoire.,7 en outre, étant donné qu’au moins certaines prostaglandines améliorent l’écoulement uvéocléral, ces agents, lorsqu’ils sont libérés pendant l’inflammation, peuvent fournir une voie alternative pour nettoyer la chambre antérieure et l’uvea des produits inflammatoires.8
en raison de l’observation expérimentale que les prostaglandines topiques produisaient d’abord une augmentation, puis une diminution profonde, de la PIO, et en raison de l’observation clinique que l’inflammation intraoculaire était souvent accompagnée d’une faible Pio9,les travaux ont commencé pour déterminer si une ou plusieurs des prostaglandines pourraient être utiles dans le glaucome., Les premières études chez le lapin ont montré que de faibles doses de prostaglandines topiques pouvaient réduire la PIO chez le lapin jusqu’à 20 heures.10 en utilisant une dose topique relativement élevée de prostaglandine F2 (PGF2), Camras et Bito ont produit une réduction de la PIO dans les yeux de singe pouvant durer jusqu’à 3 jours.11 cette réduction semble être due à une augmentation de la facilité d’écoulement sans effet significatif sur la formation aqueuse, la facilité d’écoulement trabéculaire ou la pression veineuse épisclérale.,12-14 à faibles doses, le PGF2 et d’autres analogues ont produit une réponse hypotensive très puissante-capable d’abaisser la PIO dans les yeux de singe à 5 mmHg sans la phase hypertensive initiale et sans effets sur la réfraction ou la taille de la pupille.15
Il existe des différences d’espèces considérables dans l’ampleur de la réponse aux prostaglandines et, peut-être, même le mécanisme de l’abaissement de la pression et le rôle des prostaglandines dans l’induction de signes inflammatoires.3,16 certaines prostaglandines augmentent même la PIO chez certaines espèces.,3 comme la situation avec les agents adrénergiques, plusieurs types différents de récepteurs de prostaglandine existent. Par exemple, cinq types différents de récepteurs de prostaglandines humaines ont été identifiés positivement; DP, EP, FP, IP et TP. De plus, plusieurs sous-types D’EP sont maintenant connus.17 les mêmes tissus oculaires chez différentes espèces peuvent avoir des récepteurs différents, et les récepteurs peuvent être médiateurs de fonctions différentes. Les prostaglandines A, D, E et F ont été étudiées pour leur effet abaisseur de pression. Il semble que, chez les primates, les agents qui affectent les types de récepteurs EP3 et FP (c.-à-d.,, ceux qui répondent aux prostaglandines E et F) semblent être les plus efficaces pour abaisser la PIO.17 En outre, les primates sont beaucoup moins susceptibles que les lapins et les chats de présenter une dégradation de la barrière hémato–aqueuse en réponse à l’application de prostaglandine.19 récepteurs EP et FP ont été trouvés dans le corps ciliaire et dans le maillage trabéculaire des primates.17,20 tous les agents cliniques actuellement disponibles ont montré une activité agoniste sur un récepteur FP humain cloné.,21
D’autres études montrent que l’augmentation de la facilité d’écoulement produite par les prostaglandines, au moins chez les primates, est due à l’augmentation du débit par la voie uvéoclérale.22-24 l’augmentation de l’écoulement uvéocléral a été confirmée avec l’utilisation de substances traceuses dans les yeux des primates.25 études chez l’homme sont confirmatives.26
les prostaglandines semblent altérer non seulement la fonction de la ou des voies uvéoclérales, mais aussi la structure., Lütjen-Drecoll et ses collaborateurs27,28 ont montré que les prostaglandines produisent un remodelage de la matrice extracellulaire, un élargissement des espaces intermusculaires le long des faisceaux musculaires ciliaires longitudinaux et la dissolution du collagène de types I et III. une autre étude utilisant des cellules trabéculaires humaines cultivées a montré un remodelage étendu de la matrice extracellulaire autour de ces cellules; plus précisément, il y a eu une réduction de la densité et de la ramification du collagène de type IV et de la laminine, ainsi qu’une réduction de la densité du collagène de type III.,29 d’autres études ont montré une augmentation de l’espace entre les faisceaux musculaires du corps ciliaire induite par tous les agents cliniques actuellement disponibles dans cette classe.30 la perte de matrice extracellulaire dans le tractus uvéal peut être liée à l’augmentation de la production de métalloprotéinases associée à l’administration des prostaglandines appropriées.31,32 Latanoprost induit l’activité de la métalloprotéinase I de la matrice dans l’épithélium non pigmenté du corps ciliaire; cette régulation ascendante peut expliquer son action sur le système d’écoulement uvéocléral.,33 les modifications ulstrastructurales observées sont très probablement la contrepartie anatomique de l’amélioration fonctionnelle de l’écoulement uvéoscléral associée à l’utilisation clinique des prosta-glandines. Bien que l’amélioration de l’écoulement uvéocléral puisse être le mécanisme le plus évident par lequel ces agents fonctionnent, des études au niveau cellulaire suggèrent que d’autres changements métaboliques intracellulaires peuvent également contribuer à l’effet global.34,35
toutes les prostaglandines et les agents de type prostaglandine semblent être modifiés lorsqu’ils traversent la cornée.,36 pour certains comme le latanoprost, c’est l’ester acide qui est créé pendant le transit à travers la cornée qui devient l’ingrédient actif. Pour d’autres, il n’est pas clair si c’est la molécule elle-même ou un produit métabolique qui fait le travail. Les preuves indiquent que ces agents peuvent certainement traverser directement la sclérotique et peut-être même faciliter cette voie.37
il existe deux autres agents dont la puissance et l’activité clinique semblent suggérer une activité prostaglandine similaire. Travoprost semble fonctionner directement sur les récepteurs FP tout comme le fait latanoprost., Cependant, la controverse existe quant au mécanisme exact d’action du bimatoprost. Bien que cliniquement, il semble fonctionner de la même manière, les preuves suggèrent qu’il peut y avoir quelques différences dans la façon dont il agit.38 Bimatoprost par lui-même semble avoir peu d’effet sur les récepteurs des prostaglandines. Le fabricant de bimatoprost a des preuves significatives qu’il est dérivé, au moins en partie, de et imite l’action d’un groupe apparemment parallèle d’autocoïdes appelés prostamides. Ces lipides hypotenseurs sont dérivés de la famille des endocannabinoïdes., Bimatoprost semble également inhiber les enzymes qui métabolisent les prostaglandines.39 D’autres preuves à l’appui de la théorie selon laquelle le bimatoprost pourrait ne pas agir exactement de la même manière que le latanoprost proviennent du fait que, alors que le latanoprost et le travoprost semblent fonctionner principalement en augmentant l’écoulement par la voie de sortie uvéoclérale, le bimatoprost semble également augmenter l’écoulement par la voie sensible à la pression (c’est-à-dire trabéculaire).,40 D’autre part, des recherches menées par les laboratoires d’une entreprise concurrente ont suggéré que tous les agents actuellement disponibles sont des agonistes directs de la prostaglandine FP dans des cultures tissulaires de cellules trabéculaires humaines.41 En outre, des chercheurs affiliés à une autre société rivale ont trouvé suffisamment d’acide libre de bimatoprost dans la chambre antérieure des patients subissant une chirurgie de la cataracte pour expliquer ses effets de réduction de la PIO.,42 enfin, une étude indépendante a montré que la cornée, la sclérotique et d’autres tissus oculaires hydrolysent le bimatoprost en son acide libre qui est un puissant agoniste des récepteurs FP2a et que suffisamment d’hydrolyse se produit pour expliquer son action.43 en raison du manque de clarté quant au mécanisme d’action du bimatoprost et peut-être de l’unoprostone, les Termes « prostanoïdes » et « lipides hypotenseurs » ont été utilisés pour désigner l’ensemble du groupe. Il reste à déterminer si ces termes sont plus précis que les « prostaglandines » plus simples., De toute évidence, la solution de cette controverse attend des études définitives pour déterminer si le bimatoprost est: 1) un composé qui agit sur un ensemble différent de récepteurs (par exemple prostamides) que les autres agents de type prostaglandine; 2) une prodrogue qui est métabolisée par la cornée en son acide libre qui est un récepteur FP puissant et, par conséquent, agit comme les Pour le moment, ce texte supposera qu’ils ont tous une voie commune, car cela correspond aux observations cliniques., Le terme « prostanoïde » sera utilisé pour désigner le groupe d’agents qui ont une activité de type agoniste de la prostaglandine.
Isopropyl unoprostone, un cousin chimique plus faible avec des propriétés uniques, semble également agir en augmentant les métalloprotéinases cellulaires et en améliorant l’écoulement uvéocléral via les faisceaux musculaires extracellulaires et interciliaires du corps.44 des résultats anatomiques similaires se produisent après un traitement chronique avec l’un de ces agents.30 Unoprostone a été placé dans la classe des agents appelés docosanoïdes.