texte

un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée parce qu’une forme d’hyperthermie maligne (MHS1) est causée par une mutation hétérozygote dans le gène du récepteur de la ryanodine (RYR1; 180901) sur le chromosome 19q13.

la susceptibilité maligne à l’hyperthermie (MHS), un trouble du muscle squelettique le plus souvent hérité comme un trait autosomique dominant, est l’une des principales causes de décès dues à l’anesthésie., Chez les personnes sensibles, un épisode d’hyperthermie maligne est déclenché par l’exposition à des agents anesthésiques volatils couramment utilisés tels que l’halothane ou des myorelaxants dépolarisants tels que la succinyl choline. Une crise fulminante MH est caractérisée par toute combinaison d’hyperthermie, de rigidité musculaire squelettique, de tachycardie ou d’arythmie, d’acidose respiratoire et métabolique et de rhabdomyolyse. À l’exception de cette sensibilité aux agents déclencheurs, les patients atteints de MHS ne se distinguent pas cliniquement de la population générale (résumé par Monnier et al., 1997).,

hétérogénéité génétique de la sensibilité à L’hyperthermie maligne

d’autres loci MHS comprennent MHS2 (154275) sur le chromosome 17Q; MHS3 (154276) sur le chromosome 7q; MHS4 (600467) sur le chromosome 3Q; MHS5 (601887), causée par une mutation dans le gène CACNA1S (114208) sur le chromosome 1q32; et mhs6 (601888) sur le chromosome 5P.

denborough et al. (1962) ont observé une famille dans laquelle 11 des 38 personnes ayant subi une anesthésie générale ont développé une hyperthermie explosive et sont mortes., Les 11 comprenaient des combinaisons père-fille, mère-fils et mère-fille. Denborough et coll. (1970, 1970) ont constaté que l’hyperpyrexie maligne était souvent associée à une hypertonicité des muscles volontaires et à une élévation de la créatine phosphokinase sérique (CPK), du phosphate et du potassium, indiquant des lésions musculaires graves. Une acidose lactique sévère s’est également produite. Les auteurs ont suggéré que des membranes cellulaires « qui fuient » étaient impliquées. Des niveaux élevés de CPK ont été trouvés chez un patient qui avait survécu à une pyrexie maligne et chez son père, sa tante paternelle et sa sœur., Deux des parents ont montré une myopathie légère affectant principalement les jambes. Wilson et coll. (1967) ont noté que cette condition est un trouble pharmacogénétique, et ont suggéré que le « découplage de la phosphorylation oxydative » est le défaut.

chez les patients atteints d’hyperpyrexie maligne, King et al. (1972) ont trouvé des niveaux élevés de CPK sérique et des résultats cliniques d’une myopathie héréditaire dominante. King et coll. (1972) ont fait référence à la maladie sous le nom de « myopathie D’Evans », qui était le nom de la famille d’origine de Denborough qui comptait au moins 57 personnes touchées. King et coll., (1972) ont trouvé une hyperpyrexie dans un cas de la forme dominante de myotonia congenita (160800).

dans une revue, Nelson et Flewellen (1983) ont déclaré que la moitié des patients qui développent le syndrome ont eu une anesthésie antérieure sans hyperthermie maligne reconnue.

Hopkins et coll. (1991) ont suggéré que le coup de chaleur est une manifestation de l’hyperthermie maligne. Ils ont testé 2 hommes en service militaire qui ont eu des épisodes de coup de chaleur à l’effort et les membres de leur famille immédiate pour la susceptibilité à l’hyperthermie maligne par des tests de contracture in vitro (IVCT) sur des échantillons de muscles squelettiques., Les muscles des deux sujets index ont eu une réponse normale à la caféine, mais une réponse anormale à l’halothane. Le Muscle du Père du patient 1 a eu une réponse anormale à l’halothane, et celui du Père du deuxième patient a eu une réponse anormale à la ryanodine.

la rhabdomyolyse sévère est une caractéristique clinique majeure de l’hyperthermie maligne induite par l’anesthésie. Plusieurs déclencheurs Non anesthésiques de la rhabdomyolyse ont été décrits chez des personnes sensibles: exercice sévère dans des conditions chaudes, médicaments neuroleptiques, alcool et infections. Denborough et coll., (1994) ont rapporté un patient qui a développé une rhabdomyolyse sévère après une infection virale, qui s’est ensuite révélé être sensible à l’hyperthermie maligne, et dont le père et le grand-père semblaient être morts de rhabdomyolyse après des infections virales. Le père du proband était un homme de 32 ans en bonne santé lorsqu’il a développé une maladie pseudo-grippale en 1989. Il a développé des preuves de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse et un gonflement sévère des deux veaux, qui était intensément douloureux et associé à des changements ischémiques. La créatine sérique était élevée., Malgré les fasciotomies des mollets et des cuisses, il est décédé 72 heures après son admission à l’hôpital. Une augmentation de 4 fois du titre d’anticorps contre le virus de la grippe B a été démontrée. Le proband, alors âgé de 13 ans, a développé des symptômes similaires de maladie virale associés à des veaux endoloris 2 jours après le début de la maladie de son père. Il a montré une créatine kinase nettement élevée, mais a fait un rétablissement rapide dans les 2 jours. Sa créatine kinase est restée constamment élevée et sa seule sœur a également eu une créatine kinase sérique augmentée., Le grand-père paternel du proband, qui était auparavant en bonne santé, est décédé à l’âge de 33 ans avec une insuffisance rénale après une maladie semblable à la grippe. Bien qu’il n’y ait pas eu d’antécédents familiaux de réponse indésirable grave à l’anesthésie, des tests musculaires in vitro effectués sur le proband à l’âge de 17 ans ont montré qu’il était sensible à la MH. Une contracture musculaire s’est produite avec l’halothane et la caféine.

Denborough et coll., (1982) ont constaté une susceptibilité à l’hyperpyrexie maligne et à des anomalies musculaires associées chez 5 des 15 parents dont les enfants étaient morts du syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN). Un homme de 28 ans, dont le fils était mort du SMSN à l’âge de 16 mois, avait eu 3 arrêts cardiaques après une appendicectomie à l’âge de 19 ans et sa mère avait une hyperpyrexie sévère après une hystérectomie. Un homme de 26 ans, dont la fille est décédée du SMSN à l’âge de 4 mois, avait une sœur, âgée de 12 ans, atteinte d’une myopathie sévère affectant les jambes depuis la naissance qui a été diagnostiquée comme une arthrogrypose multiplex., Une femme, âgée de 27 ans, dont le fils est mort du SMSN à l’âge de 10 Semaines, avait un grand-père qui a failli mourir pendant l’anesthésie pour une greffe artérielle sur sa jambe à l’âge de 55 ans. Denborough et coll. (1982) ont cité des rapports suggérant que de nombreux bébés mourant du SMSN ont une température corporelle élevée et présentent des changements pathologiques dans l’intestin ressemblant à ceux d’un coup de chaleur. Gericke (1991) a suggéré que l’hyperthermie et les protéines de choc thermique peuvent avoir des effets tératogènes sur le collagène pendant la vie fœtale.

Deufel et coll., (1992) ont signalé un patient présentant une myopathie chronique débutant à l’âge de 2 ans et caractérisée par une faiblesse musculaire marquée, une augmentation de la créatine kinase sérique et un élargissement et une augmentation distincts des mitochondries musculaires à la biopsie. L’IVCT a montré un État MHS particulièrement grave. Les deux parents avaient MHS, ce qui suggère que l’enfant était homozygote pour le trouble. Les résultats suggèrent un lien entre MHS et myopathie.

Fra et coll. (1978) ont observé une hyperthermie maligne chez un enfant atteint d’une maladie autosomique dominante du muscle central central (CCD; 117000). Islander et coll., (1995) ont présenté les résultats de L’IVCT sur les membres de la famille d’une fille atteinte de CCD. Bien qu’aucun des autres membres de la famille n’ait présenté de myopathie, que ce soit cliniquement ou par biopsie6, les parents des générations antérieures ont subi des tests de contracture in vitro positifs ou équivoques dans un schéma compatible avec la transmission autosomique dominante de la MHS. Islander et coll. (1995) ont suggéré que les membres en bonne santé des familles ayant un proband avec CCD pourraient être à risque d’être sensibles à l’hyperthermie maligne même s’ils n’ont pas eux-mêmes de myopathie du noyau central., Ils ont également suggéré que le CCD et la sensibilité à l’hyperthermie maligne pourraient être des effets pléiotropes du même gène.

Fagerlund et coll. (1996) ont décrit une famille dans laquelle une fillette de 2 ans était atteinte d’une forme grave de maladie du noyau central. Bien qu’elle n’ait pas été étudiée avec un IVCT diagnostique en raison de son jeune âge, d’autres membres de sa famille ont été étudiés. MHS a été diagnostiqué si le test avec halothane et le test avec caféine étaient pathologiques, et hyperthermie maligne équivoque (MHE) si un seul des tests était pathologique., Le père et la grand-mère paternelle du proband ont été désignés MHE, tandis qu’un frère et une sœur de la grand-mère ont été étiquetés MHS. Étonnamment, les études D’ADN menées sur les membres de la famille disponibles ont révélé une recombinaison entre le locus MHS et les marqueurs RYR1, et aucune des 5 mutations spécifiques du gène RYR1 n’a pu être identifiée dans la famille. Fagerlund et coll. (1996) ont conclu qu’en raison de l’hétérogénéité connue du MHS et de l’hétérogénéité possible du CCD, il est possible que 2 troubles indépendants se soient séparés dans la famille.

Tobin et coll., (2001) ont rapporté le cas d’un garçon de 12 ans qui a eu un épisode d’hyperthermie maligne après une anesthésie générale pour un bras fracturé. Huit mois plus tard, le garçon s’est présenté après avoir joué dans un match de football avec une hyperpyrexie induite par le stress, notamment une diaphorèse, une faiblesse et une raideur musculaires, une activité convulsive, un arrêt respiratoire, une fibrillation ventriculaire et une acidose. L’examen post-mortem n’était pas remarquable, mais une mutation du gène RYR1 (180901.0004) a été identifiée. Le père du patient portait également la mutation.

Manning et coll. (1998) ont signalé 2 familles avec MHS., Le proband dans la première famille a eu le début d’une crise MH à l’âge de 12 ans alors qu’il subissait une chirurgie ophtalmique. Dix minutes après le début de l’anesthésie à l’halothane et à la succinylcholine, la température corporelle a atteint 37,4 degrés C, accompagnée d’une myoglobinurie, d’un spasme de masséter et d’une arythmie ventriculaire. Le taux maximal de potassium était de 4,8 mEq / l, et son taux maximal de créatine kinase a augmenté de façon spectaculaire. Le patient a survécu sans séquelles, bien que le traitement par le dantrolène n’ait pas été administré., Le proband de la deuxième famille a eu une crise MH avec l’halothane et la succinylcholine tout en subissant une chirurgie orthopédique pour la première fois à l’âge de 27 ans. La température maximale enregistrée pendant la crise était de 39,2 degrés C. La durée de l’anesthésie avant le développement de la crise MH était de 90 minutes. Les autres caractéristiques de la crise comprenaient le spasme de masseter, la tachypnée inappropriée et la tachycardie sinusale. La fréquence cardiaque maximale a été mesurée à 150 bpm et le niveau maximal de CK était supérieur à 2 500 U/l. Les deux patients présentaient une mutation du gène RYR1 (180901.0010).

Sambuughin et coll., (2001) ont signalé 2 familles non apparentées avec MHS. Le proband de 1 famille a développé des signes potentiellement mortels de MH quand elle a été anesthésiée pour une amygdalectomie à 9 ans. L’anesthésie a été induite avec le sodium thiopental et maintenue avec l’halothane. Lors de l’injection de succinylcholine pour faciliter l’intubation de la trachée, la patiente a développé une rigidité globale du muscle squelettique et sa bouche n’a pas pu être ouverte. Deux frères ont subi des tests de contracture in vitro positifs, tout comme le patient., La proband de la deuxième famille a développé des signes de MH lorsqu’elle a été anesthésiée pour une génioplastie d’avancement-augmentation maxillaire-mandibulaire à l’âge de 15 ans. L’anesthésie a été induite avec du propofol et du fentanyl, et l’intubation nasotrachéale a été réalisée après application topique de lidocaïne; l’anesthésie a été maintenue avec de l’isoflurane. Les signes de MH se sont développés entre 1 et 2 heures après l’induction de l’anesthésie. Par la suite, la proband et sa sœur se sont avérées avoir des réponses de contracture in vitro sans équivoque MH-positives à la caféine et à l’halothane., Les membres affectés des deux familles avaient la même délétion de 3 PB dans le gène RYR1 (180901.0017).

Ihm et coll. (2004) ont signalé une grande famille dans laquelle 17 patients ont été diagnostiqués avec MHS par IVCT. Le trouble a été hérité dans un modèle autosomique dominant. La biopsie musculaire a montré une présence inattendue de multiminicores chez 16 des 17 patients (95%). Des lésions multiminicores ont été observées chez les types de fibres de type 1 et de type 2. Aucun noyau central n’a été identifié. L’analyse génétique a détecté une hétérozygotie composée pour 2 mutations missense dans le gène RYR1 (180901.0023 et 180901.,0024) qui se sont séparés avec le phénotype de la maladie. Seulement 2 des 17 patients présentaient une atteinte musculaire clinique. Les interfaces graphiques et coll. (2004) ont souligné que le phénotype de cette famille était remarquablement différent de tout phénotype rapporté, démontrant un lien significatif entre MHS et myopathie multiminicore.

Sambuughin et coll. (2009) ont constaté que 3 des 6 hommes Afro-Américains atteints de rhabdomyolyse d’effort avaient des mutations putatives dans le gène RYR1., La rhabdomyolyse à l’effort a été définie comme une nécrose musculaire aiguë avec myalgies, un gonflement musculaire, une augmentation de la créatine kinase sérique et une myoglobinurie après un exercice physique intense. Les 6 patients ont été diagnostiqués avec MHS après le test de contracture à la caféine et à l’halothane sur biopsie du muscle squelettique. Seulement 1 des patients ont eu un épisode clinique d’hyperthermie maligne pendant l’anesthésie, mais il n’a pas porté de mutation ryr1 pathogène. Les résultats suggèrent qu’il peut y avoir une relation entre la rhabdomyolyse d’effort et MHS, et Sambuughin et al., (2009) ont suggéré que certains patients présentant une rhabdomyolyse d’effort inexpliquée pourraient présenter une mutation du gène RYR1.

Syndrome de King

King et coll. (1972) ont signalé un groupe de patients atteints de myopathie et d’hyperpyrexie maligne qui présentaient également des anomalies physiques, notamment une petite taille, une cryptorchidie, un pectus carinatum, une lordose lombaire, une cyphose thoracique et un faciès inhabituel. Ils ont noté que cette forme de MH, appelée syndrome de King, était susceptible d’attirer l’attention lors d’une chirurgie corrective., King et Denborough (1973) ont décrit 4 garçons non apparentés présentant une myopathie lentement progressive, ainsi qu’un ptosis, une petite taille, des oreilles basses, une hypoplasie malaire, des déformations squelettiques et une cryptorchidie. Tous avaient été identifiés à la suite d’épisodes d’hyperthermie maligne dans lesquels 3 des garçons sont morts. L’Intelligence était normale dans tous les 4.,

Isaacs et Barlow (1973) ont signalé une famille avec une hérédité dominante d’hyperpyrexie maligne et de caractéristiques dysmorphiques qui comprenaient la scoliose, le ptosis, le strabisme, la luxation des épaules et des patelles, le pes cavus, la déformation du pectus, un QI inférieur à la moyenne et une créatine kinase élevée.

Pinsky (1972) et Kaplan et coll. (1977) ont noté que les caractéristiques dysmorphiques des personnes atteintes du syndrome de King et d’hyperpyrexie maligne ressemblaient à celles observées dans le syndrome de Noonan (163950).,

McPherson et Taylor (1981) ont signalé un cas de syndrome de King chez une fille et ont noté que tous les cas antérieurs avaient été chez des hommes. Saül et coll. (1984) ont signalé une femme atteinte. Steenson et Torkelson (1987) ont signalé un cas de syndrome de King dans lequel il n’y avait pas de pectus carinatum ou de cryptorchidie; le patient avait un retard mental.

Isaacs et Badenhorst (1992) ont décrit ce qu’ils appelaient le syndrome de King-Denborough chez un adolescent blanc qui, dès sa naissance, avait des oreilles basses, un palais haut et arqué, des testicules non descendus et un pes cavus bilatéral., Le patient aurait eu une forte fièvre inexpliquée dans la période postopératoire immédiate après une intervention chirurgicale pour les testicules non descendus et le pes cavus. Au cours de l’amygdalectomie à l’âge de 14 ans, le patient a eu une crise hyperthermique. L’examen physique à ce moment-là a montré une déformation du pectus, une cyphoscliose, des fissures palpébrales descendantes, une longue lèvre supérieure, un nez protubérant et une diminution du QI. La créatine kinase sérique a été augmentée, et la biopsie musculaire a montré une variation de la taille des fibres et de certaines fibres de régénération et de régénération. Les études de tension musculaire ont confirmé une sensibilité accrue à l’hyperthermie maligne., La mère du patient a également eu une augmentation de la créatine kinase sérique, des pieds à haute voûte plantaire et un test de tension musculaire positif.

Chitayat et coll. (1992) ont décrit un cas isolé chez un garçon de 9 ans qui présentait, en plus des caractéristiques habituelles du syndrome de King, une dilatation des ventricules cardiaques, de l’aorte et de l’artère pulmonaire. Bien qu’on ait pensé qu’il avait une myopathie congénitale et avait une augmentation transitoire des niveaux de créatine kinase pendant l’anesthésie, l’hyperthermie maligne ne s’est pas produite. Chitayat et coll., (1992) ont conclu que les manifestations du syndrome de King peuvent résulter de différentes myopathies congénitales et que dans tous les cas, il existe probablement un risque accru d’hyperthermie maligne.

Graham et coll. (1998) ont examiné les cas de 14 patients précédemment signalés et ont décrit une nouvelle patiente, une fille de 7 ans, atteinte du syndrome de King et les résultats uniques de l’éventration diaphragmatique, de la moelle épinière attachée et de la pénurie sévère de fibres musculaires squelettiques de type 2., Ils ont suggéré que le syndrome de King représente un phénotype commun à plusieurs myopathies congénitales lentement progressives. Graham et coll. (1998) ont fait remarquer que, bien qu’il y ait un chevauchement considérable avec le syndrome de Noonan, aucun patient atteint du syndrome de King n’avait été signalé avec la combinaison de Noonan d’hypertélorisme, de plis épicanthiques, de lymphœdème, de diathèse hémorragique et de malformations cardiaques caractéristiques.

D Arcy et coll. (2008) ont signalé une femme de 27 ans atteinte du syndrome de King-Denborough et d’une sensibilité à l’hyperthermie maligne., Elle est née à terme après une grossesse compliquée par une diminution des mouvements fœtaux et une présentation du siège. À la naissance, on a noté qu’elle souffrait d’hypotonie, de ptosis, d’un palais haut-arqué, d’un philtrum proéminent et d’une scaphocéphalie. Le père et le grand-père paternel avaient un ptosis congénital, mais aucun autre signe de maladie neuromusculaire. Elle a subi une intervention chirurgicale pour ptosis à l’âge de 2 et 9 ans sans complications. La faiblesse du visage et des membres proximaux est devenue plus apparente avec l’âge, et elle a développé une cyphoscoliose, un faciès myopathique avec une face médiane plate, une Columelle proéminente et un cou palmé., Un EMG était myopathique et la créatine kinase sérique était augmentée. À l’âge de 15 ans, elle a développé une hyperthermie lors d’une intervention chirurgicale pour la réparation de la scoliose, et des tests musculaires ultérieurs ont confirmé la susceptibilité à l’hyperthermie maligne. L’analyse génétique a identifié une mutation hétérozygote dans le gène RYR1 (K33E; 180901.0038), indiquant que les mutations RYR1 représentent une certaine proportion de patients atteints de ce syndrome.,

Kalow (1970) a signalé une famille largement affectée présentant un héritage autosomique dominant d’hyperpyrexie maligne et a mentionné 11 autres cas d’occurrence familiale. Il a noté que la rigidité musculaire est une caractéristique du syndrome.

McPherson et Taylor (1982) ont signalé que 12 familles du Wisconsin séparaient les MHS, dont certaines étaient largement affectées selon un schéma généalogique dominant.

Ellis et coll. (1978) et Nelson et Flewellen (1983) ont conclu que l’hyperthermie maligne présente un héritage multifactoriel.,

Denborough (1977) a mis au point un test de contracture in vitro (IVCT) pour l’hyperpyrexie maligne en utilisant un petit segment de muscle squelettique de patients. La caféine, l’halothane, la succinylcholine et l’augmentation du potassium ont induit des contractions exagérées. Un médicament de type dilantin inhibe la réponse halothane et la contraction basale in vitro, et pourrait vraisemblablement avoir une valeur prophylactique in vivo. Denborough (1977) a noté qu’une CPK élevée et une atrophie musculaire étaient utiles pour identifier les personnes atteintes subcliniques.,

Ball et Johnson (1993) ont suggéré que seulement environ 50% des familles atteintes d’hyperthermie maligne ont une mutation du gène RYR1 du muscle squelettique sur 19q13.1-q13.2. Ainsi, les tests présymptomatiques basés sur des marqueurs D’ADN ne peuvent être offerts qu’à un nombre limité de familles où le lien avec des marqueurs de cette région a clairement été démontré.

Hogan (1997) a souligné que la normothermie n’exclut pas le diagnostic d’hyperthermie maligne. L’hyperthermie peut être un signe tardif, comme dans le propositus décrit par Monnier et coll. (1997).

Anetseder et coll., (2002) ont proposé un test minimalement invasif pour la sensibilité à l’hyperthermie maligne en remplacement du test de contracture, qui nécessite un échantillon de biopsie musculaire ouvert. Ils ont postulé que l’injection intramusculaire de caféine augmente la pression locale de dioxyde de carbone chez les personnes sensibles à l’hyperthermie, mais pas chez celles qui ne sont pas sensibles ou chez les personnes en bonne santé., Ils ont mesuré la pression de dioxyde de carbone dans le muscle droit femoris lors d’une stimulation locale avec des injections de caféine chez 12 patients sensibles à l’hyperthermie maligne, chez 8 personnes non sensibles et chez 7 témoins sains. Une séparation nette a été observée dans les valeurs de pression de dioxyde de carbone entre les individus sensibles et non sensibles.

Monnier et coll. (2005) ont rapporté les résultats d’études de corrélation effectuées avec des données moléculaires, pharmacologiques, histologiques et fonctionnelles obtenues à partir de 129 familles DE MHS confirmées par IVCT et de 46 familles DE MHS potentielles., Une analyse moléculaire approfondie a identifié une variante dans 60% des familles MHS avec des tests IVCT positifs. En utilisant l’analyse fonctionnelle, Monnier et coll. (2005) ont attribué un rôle causal à 7 mutations RYR1 qu’ils ont proposé d’ajouter au panel de mutations MHS utilisées pour les tests génétiques. Les tests IVCT chez 196 patients atteints de MHS génétiquement confirmés ont entraîné une sensibilité de 99,5%. Des diagnostics IVCT-positifs/mutation-négatifs ont été établis chez 3,1% des 160 patients testés qui ne portaient pas la mutation familiale, bien que les auteurs aient suggéré la possibilité d’un deuxième trait MHS dans ces familles.,

Nelson et Flewellen (1983) ont noté que le dantrolène sodique est le principal agent thérapeutique spécifique de l’hyperthermie maligne. ‘Le dantrium » peut être administré par voie intraveineuse. L’administration orale de dantrolène a été approuvée par la FDA pour une administration orale prophylactique avant la chirurgie., Le dantrolène est utilisé pour la spasticité chronique et son efficacité dans l’hyperthermie maligne semble être liée à son action sur le muscle squelettique où il associe le couplage excitation-contraction, probablement en interférant avec la libération de Ca(2+) du réticulum sarcoplasmique.

Schmitt et coll. (1974) ont signalé une famille dans laquelle 2 enfants étaient morts d’une hyperpyrexie maligne. Une biopsie du muscle squelettique du Père et du frère du propositi a montré une diminution de l’adénylate kinase musculaire (AK2; 103020). Schmitt et coll., (1974) ont suggéré qu’une hyperpyrexie maligne peut se développer chez les patients présentant une diminution de L’AK2 en raison d’une incapacité à régénérer L’ATP. Chez 3 survivants d’hyperthermie maligne et chez 5 parents de survivants ayant présenté un test de contracture à la caféine positif, Cerri et al. (1981) n’ont trouvé aucune carence en adénylate cyclase musculaire. En revanche, Willner et coll. (1981) ont constaté que l’activité de l’adénylate cyclase et la teneur en AMP cyclique étaient anormalement élevées dans le muscle squelettique des patients atteints d’hyperthermie maligne., Ils ont suggéré que la modification secondaire de la phosphorylation des protéines pourrait expliquer les anomalies observées de l’activation de la phosphorylase et de la fonction du réticulum sarcoplasmique dans le trouble.

notant que le MHS chez le porc (voir Modèle ANIMAL) est lié à la glucose phosphate isomérase (GPI; 172400) qui appartient à un groupe de liaison conservé chez les vertébrés, McCarthy et al. (1989, 1990) ont étudié le chromosome 19 humain, qui porte le gène GPI, dans plusieurs familles avec MHS. Ils ont constaté que MHS est étroitement lié à CYP2A (122720) (lod maximale de 5.,65 à thêta = 0) et est flanqué D’APOC2 (608083) et du marqueur ADN S9. Les auteurs ont conclu que les MH humains et porcins sont dus à des mutations dans les gènes homologues.

MacLennan et coll. (1990) ont signalé la liaison de plusieurs familles MHS avec des marqueurs du chromosome 19, y compris des marqueurs du gène RYR1 (score lod de 4,20) à une distance de liaison de 0,0 cM. Les auteurs ont conclu que le défaut fondamental du MHS réside dans le gène RYR1. Notant que le gène RYR1 correspond au chromosome 19q, qui est synténique au gène candidat pour l’hyperthermie maligne sur le chromosome 6 porcin, MacKenzie et al., (1990) ont également suggéré que le gène RYR1 pourrait être la cause du MHS humain.

l’Hétérogénéité Génétique

Dans 3 familles sans rapport avec MHS, Levitt et coll. (1991) ont exclu le lien entre le phénotype MHS et les loci sur 19q13.1, ce qui indique une hétérogénéité génétique. Fagerlund et coll. (1992) ont étudié 8 familles suédoises de MH en ce qui concerne un BanI RFLP du gène RYR1 (appelé par eux CRC pour le canal de libération du calcium du réticulum sarcoplasmique)., Trois des familles étaient informatives pour la liaison génétique et 2 d’entre elles ont montré des recombinants, indiquant que la mutation dans ces familles n’était pas dans le gène RYR1. Deufel et coll. (1992) et Iles et coll. (1992) ont exclu le lien étroit avec RYR1 dans 2 familles bavaroises MHS avec MHS et dans 2 familles MHS supplémentaires, respectivement. Les travaux de Levitt et coll. (1992) ont suggéré qu’au moins 3 locus distincts sont responsables de la susceptibilité à l’hyperthermie maligne.

parce que dans certains pedigrees, les données phénotypiques et génotypiques sont discordantes, Robinson et al., (2000) ont suggéré que la sensibilité à l’hyperthermie maligne dépend des effets de plus d’un gène. En utilisant le test de déséquilibre de transmission dans une étude portant sur 130 familles nucléaires MH, ils ont évalué l’implication de 8 locus candidats à l’hyperthermie maligne: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) et dystrophine (300377). Les auteurs ont conclu que les résultats indiquaient que la variation de plus d’un gène influait sur la sensibilité à la MH dans les familles individuelles. En utilisant les données de stratification familiale, Robinson et al., (2003) ont confirmé un rôle dans la susceptibilité MH pour les loci sur les chromosomes 5 et 7 dans les familles liées à RYR1, l’influence des chromosomes 1 et 3 étant moins claire.

Dans plusieurs races porcines qui présentait l’héritage de l’hyperthermie maligne, Otsu et coll. (1991) et Fujii et coll. (1991) ont identifié une mutation A615R dans le gène Ryr1. Dans 1 des 35 familles canadiennes atteintes d’hyperthermie maligne, Gillard et coll. (1991) ont identifié une hétérozygotie pour la même mutation, qui est A614R (180901.0001) chez l’homme.

Monnier et coll., (2005) ont identifié 11 nouveaux variants dans le gène RYR1 chez les membres affectés de familles avec MHS1. La plupart des mutations se sont regroupées dans les domaines MH1 et MH2 du gène RYR1.

Syndrome de King-Denborough

chez un patient atteint du syndrome de King-Denborough, D’Arcy et al. (2008) ont identifié une mutation hétérozygote dans le gène RYR1 (180902.0038).

Nelson et Flewellen (1983) ont cité une fréquence d’hyperthermie maligne de 1 sur 15 000 administrations anesthésiques chez les enfants et de 1 sur 50 000 à 100 000 chez les adultes.,

L’incidence internationale de l’hyperthermie maligne a été déclarée par Hogan (1997) à 1 anesthésique sur 50 000. Les enfants sont particulièrement à risque, avec environ 1 anesthésique pédiatrique sur 5 000 à 10 000 utilisant des médicaments déclencheurs compliqués par une hyperthermie maligne. Une incidence plus élevée est observée dans les populations géographiquement définies, telles que les résidents du Centre-Nord du Wisconsin, les habitants autochtones de la Caroline du Nord, les habitants de la vallée dans certaines parties de L’Autriche et les descendants de colons au Québec.,

Ohnishi et Ohnishi (1994) ont édité un traité complet et multi-auteur sur l’hyperthermie maligne. L’histoire de la Malignant Hyperthermia Association des États-Unis et de la British Malignant Hyperthermia Association a été racontée dans des chapitres séparés.,

l’hyperthermie maligne qui se produit sur la base d’un défaut génétique chez les porcs Landrace est non seulement cliniquement identique au syndrome humain, mais également identique dans de nombreuses caractéristiques biochimiques (Britt et Kalow, 1970). Smith et Bampton (1977) ont conclu que le syndrome d’hyperthermie maligne est autosomique récessif chez les porcs.

Foster et coll., (1989) ont montré que le réticulum sarcoplasmique du muscle de porc sensible à l’hyperpyrexie maligne était déficient en inositol 1,4,5-trisphosphate phosphatase, ce qui conduit à des concentrations intracellulaires élevées en inositol 1,4,5-trisphosphate phosphatase et en ions calcium. L’Halothane inhibait l’enzyme et augmentait encore les concentrations d’inositol myoplasmique 1,4,5-trisphosphate et d’ions calcium, ce qui produisait les caractéristiques cliniques de l’hyperpyrexie maligne.