l’ADN des organismes eucaryotes (tels que les animaux, les plantes et les champignons) est stocké dans deux compartiments cellulaires: dans le noyau et dans les organites appelés mitochondries, qui transforment les nutriments en énergie pour permettre à la cellule de fonctionner. Le noyau abrite la plupart de nos gènes, étroitement emballés dans 46 chromosomes, dont la moitié sont hérités de l’ovule de notre mère et l’autre moitié du sperme de notre Père. En revanche, on pensait que L’ADN mitochondrial (ADNmt) provenait exclusivement des ovules maternels, sans contribution paternelle1., Écrit dans les actes de l’Académie Nationale des Sciences, Luo et coll.2 remettre en question le dogme de l’hérédité stricte de l’ADNmt maternel chez l’homme et fournir des preuves convaincantes que, dans de rares cas, le père pourrait transmettre son ADNmt à la progéniture, après tout.

les ovules humains contiennent plus de 100 000 copies d’ADNmt, alors que les spermatozoïdes en contiennent environ 100 copies3., Les premières hypothèses suggéraient que les molécules d’ADNmt paternel se diluaient en nombre par rapport à l’ADNmt maternel dans l’œuf fécondé, mais ces idées ont été remplacées lorsque des preuves provenant de divers organismes, tels que L’algue uni-cellulaire Chlamydomonas reinhardtii4 et medaka fish5, ont montré que l’ADNmt paternel est rapidement éliminé après la fécondation. Pendant des décennies, les chercheurs ont spéculé sur les raisons pour lesquelles les organismes sains obtiennent leurs centrales cellulaires d’un seul parent et sur les avantages évolutifs possibles conférés par les gènes mitochondriaux hérités de cette manière.,

Les molécules d’ADNmt d’un individu sain sont pour la plupart identiques. Mais chez les personnes atteintes de maladies causées par des mutations de l’ADNmt, les molécules d’ADNmt normales et mutantes coexistent généralement dans une seule cellule — une situation appelée hétéroplasmie6. La gravité de la maladie est souvent associée à la quantité d’ADNmt mutant dans les cellules, qui est à son tour déterminée par des événements survenus lorsque la mère de la personne était encore embryon7. Les œufs en développement dans l’embryon femelle passent par un « goulot d’ADNmt », dans lequel le nombre de copies d’ADNmt est d’abord réduit puis amplifié à plus de 100 000 copies8, 9., En conséquence, des quantités variables d’ADNmt mutant et normal sont présentes dans les œufs matures d’une femme individuelle et, par conséquent, dans les cellules de sa progéniture. Ce phénomène influence la gravité des maladies causées par les mutations de l’ADNmt et peut entraîner des manifestations très différentes entre les individus d’une même famille7.

Luo et ses collègues ont identifié trois familles avec une hétéroplasme de l’ADNmt qui ne pouvait pas être expliquée par l’héritage maternel. L’histoire a commencé avec un jeune garçon soupçonné d’avoir une maladie mitochondriale., Les auteurs ont effectué un séquençage à haute résolution de l’ADNmt, mais n’ont identifié aucune mutation de l’ADNmt à l’origine de la maladie. Cependant, leur analyse a révélé des niveaux inhabituellement élevés d’hétéroplasme de l’ADNmt. Curieusement, le même schéma inhabituel de variation de l’ADNmt a été trouvé chez la mère du garçon et chez ses deux sœurs en bonne santé (Fig. 1).

Pour retracer l’origine de cette mystérieuse de l’adnmt modèle, Luo et coll. étendu leur enquête à la génération précédente. Le séquençage de l’ADNmt des grands-parents maternels du garçon a révélé une contribution inattendue: son modèle inhabituel d’ADNmt semblait être le produit de l’ADNmt des deux grands-parents. Les auteurs ont ensuite identifié deux familles supplémentaires et non apparentées qui avaient une transmission mitochondriale biparentale., Un scénario similaire a déjà été observé chez une personne atteinte d’une maladie mitochondriale qui avait une variante d’ADNmt héréditaire paternelle10. Ensemble, ces rapports fournissent des preuves de l’hérédité mitochondriale biparentale chez l’homme.

des mutations De l’ADNmt causant des maladies humaines ont été signalées à l’origine en 1988 (refs 6, 11)6,11, et plus de 200 mutations de ce TYPE (voir go.nature.com/2fucdqt) ont été découverts depuis lors, la plupart d’entre eux se produisant dans un contexte hétéro-plasmique7., De plus, la fréquence estimée des mutations de l’ADNmt matrilinéaire en a fait un outil utile et souvent utilisé dans les études sur l’ascendance et l’évolution, ainsi que dans l’identification médico-légale 12. L’ADNmt humain a également été un outil précieux en archéologie, car sa petite taille (16 569 paires de bases) et sa forme circulaire le rendent plus résistant à la dégradation que l’ADN nucléaire (qui compte environ 3 milliards de paires de bases)13.

compte tenu de cette longue et multiforme histoire de la recherche, pourquoi l’ADNmt paternel serait-il resté non détecté? Luo et coll., suggérez que l’hétéroplasme de l’ADNmt est souvent négligé dans les diagnostics lorsqu’il n’implique pas de variante causant la maladie. Bien que cela puisse être vrai dans une certaine mesure, c’est une explication plutôt insatisfaisante en cette ère de séquençage profond de l’ADN. Néanmoins, les résultats de Luo et de ses collègues devraient provoquer une réévaluation des nombreuses données mondiales de séquençage de l’ADNmt disponibles, pour ceux qui souhaitent découvrir d’autres cas d’hétéroplasme atypique., Si la contribution paternelle à l’ADNmt est plus fréquente que ce qui avait été réalisé précédemment, cela pourrait modifier certains temps estimés de l’évolution humaine, car ceux-ci sont souvent basés sur des prédictions de variation de la séquence de l’ADNmt sous l’hypothèse d’un héritage maternel exclusif.

bien que l’hérédité biparentale de l’ADNmt et de l’hétéroplasme coïncide avec les symptômes de la maladie chez certains des individus étudiés par Luo et al., les données des auteurs ne démontrent pas de lien de causalité avec la maladie., En fait, nous ne pouvons pas être certains que les participants à l’étude ont une maladie mitochondriale, car aucun examen spécifique pour confirmer ce diagnostic n’est rapporté. Une étude plus approfondie est nécessaire pour identifier plus de cas d’héritage potentiel d’ADNmt paternel et pour déterminer les conséquences fonctionnelles d’une telle hétéroplasme., Ces connaissances sont notamment pertinentes pour la thérapie par Don mitochondrial (”bébés à trois parents »), qui vise à prévenir la transmission de l’ADNmt pathogène à la progéniture 14, mais qui peut également potentiellement générer des individus avec deux types d’ADNmt, l’un du donneur et l’autre de la mère.

la quantité d’ADNmt paternel dans un ovule fécondé ou un embryon en développement pourrait-elle être délibérément augmentée pour diminuer les effets néfastes de l’ADNmt maternel mutant lorsqu’il est présent? C’est une option intéressante, mais encore loin de la réalité., En plus d’échapper à l’élimination, les molécules d’ADNmt paternelles devraient avoir un avantage réplicatif considérable par rapport aux molécules maternelles pour atteindre des proportions significatives.

Les résultats de Luo et de ses collègues affecteront-ils le counseling des personnes porteuses de mutations de l’ADNmt causant la maladie qui envisagent d’avoir des enfants? Pas beaucoup, car la transmission mitochondriale paternelle semble être extrêmement rare chez l’homme. À l’heure actuelle, cette découverte représente une percée conceptuelle intéressante, plutôt que celle qui influencera directement la pratique clinique.,

des travaux Précédents15 ont montré que la mitophagie, le processus par lequel les cellules « mangent » leurs propres mitochondries, joue un rôle dans l’élimination sélective des mitochondries paternelles. Compte tenu de l’expansion rapide de nos connaissances sur la mitophagie chez les mammifères chez vivo16, ces rares cas de transmission de l’ADNmt paternel pourraient être attribués à un renouvellement mitochondrial défectueux. Le schéma d’hérédité de l’ADNmt paternel dans L’étude de Luo et ses collègues suggère qu’un gène encore non identifié sur l’un des autosomes (chromosomes non sexuels) est impliqué dans l’élimination des mitochondries paternelles., Les familles dans lesquelles l’ADNmt paternel a été observé fournissent une occasion passionnante de déchiffrer les voies de signalisation qui modulent l’élimination mitochondriale paternelle et empêchent le transfert mitochondrial biparental.