L’hémophilie A, la plus fréquente des troubles hémorragiques héréditaires sévères, résulte de mutations dans le gène codant le facteur de coagulation sanguine (F)VIII. situé près de L’extrémité du bras long du chromosome X à Xq28, le gène FVIII humain s’étend sur 186 Kb d’ADN génomique et comprend 26 exons., Les mutations du gène FVIII qui entraînent une hémophilie A sévère, avec des taux plasmatiques de FVIII de <0,01 U mL−1, comprennent des mutations ponctuelles dans les exons ou aux jonctions du site d’épissure chez environ 50% des patients, et des délétions de taille variable dans environ 5% des cas (une base de données internationale sur les mutations du gène FVIII est maintenue à http://europium.csc.mrc.ac.uk). Le reste, soit près de la moitié des cas d’hémophilie A Grave, est associé à deux mutations d’inversion intrachromosomale différentes affectant le gène FVIII., La première d’entre elles, la mutation d’inversion intron 22 , est un mécanisme récurrent courant pour l’hémophilie A sévère et représente environ 43% des cas . Le croisement entre la séquence D’ADN dans l’intron 22 du gène FVIII et la séquence homologue dupliquée 5′ environ 500 kb télomérique au gène FVIII entraîne une perturbation du gène à l’intron 22. Le gène réarrangé est dysfonctionnel, ce qui donne lieu à une hémophilie A sévère.

une seconde mutation d’inversion, affectant l’intron 1 du gène FVIII , a récemment été signalée fréquemment chez les personnes atteintes d’hémophilie A sévère., L’inversion intron 1 a été trouvée chez 10 individus non apparentés d’une cohorte britannique de 209 patients atteints d’hémophilie A sévère, indiquant une prévalence de 4,8% et une récurrence fréquente de la mutation. Le mécanisme pathogène associé à cette mutation implique une recombinaison homologue entre une région 1041‐pb de l’intron 1 (int1h‐1) du gène FVIII et une copie extragénique (int1h-2) de cette région 5′ d’environ 140 kb télomérique au gène FVIII., Ce mécanisme de recombinaison intrachromosomale homologue, tel qu’il a été démontré précédemment pour l’inversion de l’intron 22, perturbe le gène FVIII et donne lieu à une hémophilie sévère A. deux ARNm chimériques sont produits à partir des chromosomes avec l’inversion de l’intron 1. Le premier de ces ARNm est sous le contrôle présumé du promoteur du gène FVIII et comprend l’exon 1 du gène FVIII suivi d’un contenu exonique partiel du gène VBPI. Le deuxième ARNm, contrôlé par le promoteur du gène C6.1a, contient la majorité de la région codante du gène C6.1a suivi des exons 2-26 du gène FVIII., Bagnall et ses collègues ont mis au point une méthode de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour détecter la mutation d’inversion intron 1 dans L’ADN génomique, et ont recommandé que le dépistage de cette mutation soit introduit dans le service de diagnostic génétique de routine pour les patients atteints d’hémophilie A sévère.

la présente étude a été réalisée par huit laboratoires membres du Royaume-Uni du réseau des laboratoires de génétique de L’hémophilie du UK Haemophilia Centre Doctor’s Organization (UKHCDO) (Belfast, Birmingham, Cardiff, Édimbourg, Londres, Manchester, Nottingham et Sheffield)., L’objectif était d’étudier la prévalence de la mutation d’inversion du gène FVIII intron 1 chez des patients non apparentés (jusqu’à présent connus) atteints d’hémophilie A sévère du Royaume-Uni. Tous les laboratoires participants ont utilisé la méthode PCR décrite précédemment pour dépister cette mutation. Dans un groupe d’étude de 595 patients Britanniques non sélectionnés, nous avons constaté que l’inversion intron 1 était présente chez 11 individus, suggérant une prévalence de 1,8%. Ce chiffre est inférieur à celui de 4,8% précédemment rapporté chez les hémophiles Britanniques ., La raison de cette situation n’est pas claire, bien qu’il soit possible que les laboratoires soumettant des patients pour enquête dans cette dernière étude aient retenu des échantillons d’individus chez lesquels une mutation du gène FVIII avait déjà été identifiée, enrichissant ainsi la population de l’étude pour la mutation d’inversion intron 1. En ce qui concerne le développement d’un inhibiteur du FVIII, un seul des 11 patients de notre groupe d’étude affectés par l’inversion d’intron 1 avait développé un inhibiteur transitoire à faible titre. Ceci suggère que la mutation d’inversion de l’intron 1 du gène FVIII peut ne pas conférer un risque élevé de développement d’inhibiteur., Cette possibilité nécessite une enquête plus approfondie.

Plusieurs autres groupes ont maintenant étudié la prévalence de la mutation d’inversion du gène FVIII intron 1 dans l’hémophilie sévère A. lari et al. trouvé la mutation dans l’un des 75 (1.3%) patients Iraniens, Salviato et ses collègues ont signalé sa présence dans deux des 125 (1.6%) patients italiens, et Habart et al. trouvé sept des 162 (4%) patients de la République tchèque à être touchés., Nos résultats, et ceux d’autres groupes, indiquent que la mutation d’inversion d’intron 1 est, après l’inversion d’intron 22, la plus fréquente des mutations du gène FVIII causant une hémophilie A sévère, et nous recommandons que le dépistage de cette mutation fasse partie du diagnostic génétique de routine pour ce trouble.