La désactivation de CCR5 pourrait être la clé d’un remède–mais à quel prix?

interférer avec la fonction du récepteur CCR5 sur les cellules immunitaires pourrait entraîner des effets néfastes sur la santé, y compris une survie plus courte, selon une étude récente. Cette découverte pourrait potentiellement avoir des implications pour les traitements du VIH qui bloquent le CCR5 et les approches curatives qui impliquent la suppression ou la désactivation du récepteur.

Le récepteur de la chimiokine de type 5, mieux connu sous le nom de CCR5, est une protéine à la surface de certains globules blancs qui joue un rôle dans la régulation des réponses immunitaires., Pour entrer dans les cellules, le VIH doit se fixer à la fois au récepteur CD4 des lymphocytes T et à un deuxième corécepteur, CCR5 ou CXCR4. JUSQU’à 90% des séropositifs nouvellement transmis utilisent le CCR5.

Une petite proportion de personnes—environ 10% des Européens, mais seulement un infime pourcentage d’africains et D’asiatiques—portent une mutation génétique naturelle appelée CCR5-delta32. Les personnes ayant deux copies de cette mutation (connues sous le nom d’homozygotes) produisent des corécepteurs CCR5 non fonctionnels, et leurs cellules CD4 ne sont pas sensibles à l’infection par la plupart des souches du VIH.,

la seule personne connue pour avoir été guérie du VIH—Timothy Ray Brown, anciennement connu sous le nom de « patient de Berlin”—a reçu des greffes de moelle osseuse pour traiter la leucémie d’un donneur avec une double mutation CCR5-delta32. Bien que Brown ait arrêté le traitement antirétroviral au moment de sa première greffe, sa charge virale n’a pas rebondi. Les chercheurs ont largement testé son sang, l’intestin, le cerveau et d’autres tissus, mais au cours des années 12, Ils ont trouvé aucun VIH réplication compétente., Plus tôt cette année, les chercheurs ont annoncé qu’un deuxième homme (surnommé « le patient de Londres ») qui a reçu une greffe de cellules souches CCR5-delta32 pour traiter le lymphome est également en rémission à long terme après l’arrêt des antirétroviraux, sans VIH détectable pendant 18 mois au moment du rapport.

Le médicament antirétroviral oral Selzentry (maraviroc) agit en bloquant le CCR5 et en empêchant le VIH d’utiliser le corécepteur. L’anticorps monoclonal expérimental leronlimab (PRO 140) se lie également au VIH et l’empêche d’utiliser CCR5 pour pénétrer dans les cellules.,

Mais les chercheurs de HIV cure tentent également de développer des thérapies qui supprimeraient ou désactiveraient définitivement le CCR5. Une approche de thérapie génique utilise une nucléase à doigt de zinc transportée par un virus inoffensif pour couper le gène CCR5 des cellules CD4. L’utilisation de cette méthode pour supprimer ou désactiver le gène CCR5 dans les cellules souches – qui donnent naissance aux cellules CD4 et à toutes les autres cellules sanguines—pourrait potentiellement entraîner une résistance durable à l’infection par le VIH.

Une autre méthode d’édition de gènes appelée CRISPR-Cas9 pourrait être utilisée pour atteindre le même objectif., Le chercheur chinois He Jiankui a fait les gros titres à la fin de l’année dernière lorsqu’il a annoncé qu’il avait utilisé la technologie CRISPR pour modifier les gènes d’embryons humains afin de rendre les enfants résistants au VIH. Son expérience a conduit à la naissance de filles jumelles qui ont des gènes CCR5 défectueux mais pas la délétion delta32 prévue.

cependant, une étude récente soulève des questions sur les effets négatifs potentiels de la suppression ou de la perturbation du CCR5. On pense que la mutation CCR5-delta32 a évolué pour repousser certaines maladies—peut—être la peste bubonique ou la variole-mais elle peut également avoir des conséquences néfastes.,

Xinzhu « April” Wei, PhD, et Rasmus Nielsen, PhD, de L’Université de Californie à Berkeley, ont exploré les effets de fitness de la mutation CCR5-delta32 en analysant les séquences génétiques et les données du registre des décès de 409 693 adultes D’ascendance Britannique, âgés de 41 à 78 ans, qui ont fourni des échantillons à la biobanque britannique.

comme rapporté récemment dans Nature Medicine, les chercheurs ont constaté que la fréquence de la mutation a considérablement diminué au fil du temps., Ils ont estimé que les personnes avec des mutations doubles ou homozygotes avaient une augmentation de 21% de la mortalité toutes causes confondues à l’âge de 76 ans par rapport à celles avec une ou aucune copie de la mutation. Le fait d’avoir une mutation unique ou hétérozygote ne semblait pas augmenter le risque de décès.

bien que les chercheurs ne disposent pas de données adéquates sur les causes de décès, une des raisons possibles pourrait être que les personnes ayant une double mutation CCR5-delta32 pourraient être plus susceptibles de développer des complications de la grippe et d’en mourir., Des recherches antérieures ont montré que l’absence de CCR5 augmente la sensibilité au virus du Nil occidental, bien que cela ne soit pas assez courant au Royaume-Uni pour avoir influencé les taux de mortalité.

” Il n’est peut-être pas inattendu que l’homozygotie pour une délétion dans un gène fonctionnel soit associée à une fitness réduite », ont écrit les auteurs de l’étude. « Il souligne l’idée que l’introduction de mutations nouvelles ou dérivées chez l’homme à l’aide de la technologie CRISPR, ou d’autres méthodes de génie génétique, comporte un risque considérable, même si les mutations offrent un avantage perçu., Dans ce cas, le coût de la résistance au VIH peut être une susceptibilité accrue à d’autres maladies, et peut-être plus courantes. »

certains experts médicaux et défenseurs ont exprimé des préoccupations au sujet de ce que ces résultats pourraient signifier pour le traitement du VIH et les approches de guérison impliquant CCR5. Dans l’ensemble, la plupart conviennent que les thérapies actuelles qui bloquent les corécepteurs CCR5 intacts semblent être sans danger. Mais supprimer ou désactiver définitivement CCR5 peut être une autre histoire.,

Paul Sax, MD, du Brigham and Women’s Hospital de Boston, a noté que les personnes qui naissent avec et grandissent avec deux mutations CCR5-delta32 peuvent différer de celles chez qui le CCR5 est modifié à l’âge adulte. « Nous ne savons tout simplement pas si les personnes qui l’acquièrent tard dans la vie seront mieux ou moins bien loties que celles nées avec la mutation”, a-t-il écrit dans son blog New England Journal of Medicine Journal Watch.,

Sax a également soulevé une question philosophique sur la recherche sur la guérison du VIH:

la réalité est qu’il y a un énorme intérêt pour la guérison du VIH, en particulier chez les personnes atteintes du VIH, malgré les risques.

Donc c’est génial d’intérêt que beaucoup d’entre nous ont même été invité par nos patients s’ils peuvent avoir une greffe de moelle osseuse.,

le fait que ces questions proviennent principalement de personnes qui réussissent assez bien leur traitement contre le VIH signale une puissante motivation du patient pour la guérison du VIH-une motivation qui semble malheureusement plus liée à la stigmatisation actuelle du VIH qu’aux problèmes médicaux

c’est pourquoi il n’est pas si clair que cette dernière découverte de recherche devrait freiner la poursuite des stratégies de guérison pilotées par CCR5.,

une augmentation de 21% à vie de la mortalité toutes causes confondues serait-elle un compromis acceptable pour une personne séropositive qui est profondément investie dans la guérison du VIH?

Et qui va décider?

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