Ce chapitre répond aux parties de la Section B(v) du Programme primaire 2017 du CICM, qui s’attend à ce que le candidat à l’examen « décrive les concepts de mi-temps sensible au site d’effet et au contexte ». Bien que le site d’effet et la mi-temps contextuelle ne soient jamais apparus dans les examens dans le passé, le concept de demi-vie a été interrogé à la Question 11 du deuxième article de 2012, qui posait des questions sur les « facteurs pharmacocinétiques qui affectent la demi-vie du médicament. »Cette question très spécifique est répondue dans la liste à la fin de ce chapitre., Pour la majorité des situations, une définition simple de la demi-vie suffit.

En bref :

• la Demi-vie (t½) est le temps nécessaire pour réduire la concentration d’un médicament par la moitié.
• La formule pour la demi-vie est (t½ = 0,693 × Vd /CL)
• Le Volume de distribution (Vd) et la clairance (CL) sont nécessaires pour calculer cette variable.
• 0.,693 est le logarithme de 2, et représente le taux exponentiel d’élimination (en supposant que l’élimination est par cinétique du premier ordre)
• La Demi-vie est augmentée par une augmentation du volume de distribution et augmentée par une diminution du taux de clairance.
• Dans certains états pathologiques (par exemple. insuffisance rénale avec œdème) le volume de distribution augmente mais la clairance diminue, ce qui entraîne une demi-vie inchangée (c’est donc une mauvaise mesure de la clairance du médicament seul).
• Il faut environ 5 demi-vies pour qu’un médicament soit éliminé à environ 97%. (50%, puis 75% puis 87,5% puis 93,75% puis 96,875%).,
• doubler la dose d’un médicament augmentera généralement sa durée d’action d’une demi-vie (parce que sa clairance est une fonction logarithmique)
• Pour les médicaments éliminés par une cinétique de premier ordre, la demi-vie est constante quelle que soit la concentration. Avec une cinétique d’ordre zéro, le terme devient vide de sens, et on se réfère plutôt à une dose ou à une concentration supprimée au fil du temps.

le texte officiel de pharmacologie du collège (Birkett et al, Pharmacokinetics Made Easy – 2009) a un chapitre entier consacré à la demi-vie (Chapitre 3, p. 30-38)., C’est certainement assez pour passer l’examen. Pour une alternative, on peut lire L’article de David Greenblatt de 1985. Cet article traite des limites de ce concept lorsqu’il est appliqué à des situations réelles.

définition de la demi-vie

dans sa réponse d’un demi-paragraphe à la Question 11 du deuxième article de 2012, le collège a proposé la définition suivante:

La Demi-vie (t½) est le temps nécessaire pour modifier la quantité d’un médicament dans le corps de moitié pendant l’élimination.,

ceci est très similaire à pratiquement toutes les autres définitions que vous pourriez trouver là-bas. Le chapitre demi-vie du texte officiel de pharmacologie du collège commence par la définition suivante:

La Demi-vie est le temps nécessaire pour que la quantité de médicament dans le corps (ou la concentration plasmatique) diminue de moitié.,

Cette définition est sans doute la meilleure car elle met l’accent sur le fait que le plasma est le compartiment de médicament le plus facilement échantillonné et, par conséquent, toute discussion sur la demi-vie et l’élimination doit être consciente du fluide ou du substrat dans lequel le médicament,

Haf-life dépend de la cinétique d’élimination exponentielle

Si le médicament est éliminé par une cinétique de premier ordre, on peut tracer la concentration sur une échelle linéaire dans le temps et obtenir une courbe de concentration / temps familière, avec une réduction prévisible de moitié de la concentration à chaque intervalle de temps. Cela ne fonctionne pas si l’élimination du médicament se produit à un taux constant qui est indépendant de la concentration.,

ainsi, dans la cinétique d’élimination d’ordre zéro, le concept de demi-vie devient vide de sens car la concentration du médicament ne diminue pas de moitié à chaque intervalle de temps prévisible. Au lieu de cela, nous parlons de la dose de médicament supprimée au fil du temps. Un bon exemple est l’alcool où l’on pourrait discuter du nombre de boissons standard éliminées par heure.,

la demi-vie dépend du taux d’élimination

Après avoir administré un médicament éliminé par une cinétique de premier ordre, vous vous attendez à ce que sa concentration chute selon une sorte de constante de taux d’élimination, qui est généralement exprimée en fraction effacée par unité de temps (par exemple. 0,1 / h est une constante de taux d’élimination qui représente l’élimination de 10% du médicament toutes les heures). Lorsqu’elle est tracée sur une échelle semi-logarithmique, la courbe concentration/temps du médicament devient donc linéaire (reflétant le fait que la concentration diminue à un taux linéaire prévisible).,

Avec ce linéaire de la prévisibilité, vous pouvez utiliser l’équation suivante pour estimer la concentration (C) de la drogue à un moment donné (t)

la Demi-vie est la fonction réciproque de la constante de vitesse d’élimination. La constante de vitesse d’élimination peut également être exprimée en fonction de la demi-vie. Lorsque la concentration initiale a diminué de moitié (c.-À-D. Lorsque Ct = 0.,5 × C0,) la constante de vitesse d’élimination peut être exprimée de la manière suivante:

le logarithme naturel de 2 apparaît ici parce que nous calculons la demi-vie, c’est-à-dire que quelque chose est divisé par 2. Si pour une raison quelconque nous étions intéressés par une variable étrange comme la dixième vie, nous finirions par utiliser le logarithme naturel de 10 (qui est 2.303), et l’équation ressemblerait .,

la demi-vie dépend du volume de distribution

pour la plupart des substances, L’élimination consiste à faire passer un certain volume de plasma à travers un organe de filtration approprié qui élimine consciencieusement le médicament de la circulation et le déverse dans un certain effluent (urine, bile, dialysat ou gaz expiré)., Évidemment, ce processus va être au moins quelque peu dépendant de la quantité de médicament disponible dans le volume plasmatique; si la majeure partie de votre médicament traîne dans le compartiment tissulaire lié aux protéines, il y aura peu de circulation dans le plasma et donc le taux de clairance sera plus lent. Cela semble très familier. Ce concept est le volume de distribution.

Ergo, le volume de distribution influence la constante de vitesse d’élimination:

ainsi, la demi-vie dépend à la fois du taux d’élimination et du volume de distribution., La relation de toutes ces variables peut être exprimée de la manière suivante:

c’est l’équation familière décrivant le calcul de la demi-vie. Il en résulte que les pathologies qui modifient le volume de distribution peuvent s’opposer à l’effet des pathologies qui modifient l’élimination., Dans l’insuffisance rénale, la surcharge de liquide entraîne une augmentation du volume de distribution, et bien que le taux de clairance ait diminué, il ne semble pas important car moins de médicament est disponible pour la clairance de toute façon; ainsi, la demi-vie pourrait finir par rester la même même si on n’a pas deux néphrons à frotter ensemble.

la signification de la demi-vie

Quel est, peut-on se demander, le point de cette variable? Les personnes non éduquées ont tendance à confondre la demi-vie avec le taux de clairance, mais sa relation avec Vd en fait un mauvais substitut pour la clairance. Ce concept a-t-il une valeur de chevet?

Bien., À condition que la concentration plasmatique du médicament ait une relation avec son effet physiologique, la demi-vie vous donnera une idée de la quantité d’effet du médicament à attendre à un intervalle de temps donné après le dosage. Cela a évidemment une certaine pertinence clinique, dans la mesure où il est important pour les médecins d’avoir une idée du moment où les effets de leurs médicaments peuvent s’attendre à disparaître. À partir de half-life, on peut également estimer la fréquence à laquelle il faut donner un médicament afin de maintenir un niveau d’effet médicamenteux raisonnablement stable.,

demi-vie et cinétique de bolus

La Demi-vie est une expression d’élimination, une fonction exponentielle. Si elle était linéaire (c’est-à-dire en cinétique d’ordre zéro), le doublement de la dose administrée conduirait au doublement de la durée d’action (en supposant que la concentration et l’activité du médicament sont liées dans une relation linéaire). Cependant, si l’élimination se produit de manière classique de premier ordre, doubler la dose entraînera une augmentation de la durée d’action d’environ une demi-vie.,

cela signifie essentiellement que l’augmentation de la dose de bolus est un moyen inutile d’atteindre une plus longue période d’activité médicamenteuse souhaitable. Considérez que si l’on voulait augmenter la durée de l’action de deux demi-vies, il faudrait charger avec une dose « octuple » catastrophiquement folle qui – dans le contexte (disons) des drogues récréatives – atteindrait bien le pays des chauves-souris.,

demi-vie et cinétique de dosage prolongée

Si l’on convient qu’un surdosage facteur de huit n’est pas un moyen efficace d’obtenir un effet durable sûr du médicament, on décide naturellement de répéter l’administration régulière pour obtenir une concentration stable. Considérons une situation où l’effet maximal d’une dose unique est également l’effet soutenu souhaité. Si l’on continue à administrer la même dose à des intervalles de demi-vie, la concentration du médicament à la fin de chaque dose augmentera. Cependant, comme l’élimination dépend de la concentration, le taux d’élimination augmentera également., Ainsi, la concentration de médicament augmentera de moitié: d’abord à 50%, puis à 75%, puis à 87,5% et ainsi de suite. C’est en fait le contraire complet de l’élimination (où la concentration de médicament diminue de moitié).

en fin de compte, le médicament va arriver assez près à l’état d’équilibre après environ 5 demi-vies. Cela a une pertinence pour les médicaments avec des demi-vies extrêmement longues et une toxicité significative. Des doses plus faibles (inférieures à celles requises pour atteindre 100% de l’effet désiré avec une dose unique) doivent être administrées, de nombreuses doses sur la durée d’une demi-vie unique., Birkett (2009) propose la chloroquine à titre d’exemple, où le médicament doit être démarré cinq semaines avant de se rendre dans une zone « malveillante » afin d’être efficace au moment où vous descendez de l’avion. Les applications pratiques de ces concepts sont discutées dans le chapitre sur la dose d’entretien et la dose de charge.

limites de la demi-vie en tant que concept cliniquement utile

Le concept de demi-vie a des limites en termes d’utilité au chevet de l’intensiviste pragmatique., Si l’effet du médicament n’a qu’une relation minimale avec sa concentration plasmatique, la demi-vie ne devient que marginalement importante. Un excellent exemple de ceci est la relation entre le dosage des aminoglycosides et l’effet antibiotique contre l’urosepsie et la demi-vie plasmatique du médicament. La gentamicine a un excellent effet post-antibiotique et continuera à exercer cet effet longtemps après que la concentration plasmatique a été à moitié vécue jusqu’à des fractions infimes de la dose administrée.

La Demi-vie (dans sa forme conventionnelle) a également la limitation d’être injustement centrée sur le plasma., Encore une fois en utilisant la gentamicine et l’urosepsie comme exemple, la demi-vie plasmatique a une pertinence pour la toxicité systémique, mais aura probablement peu de pertinence pour le « pouvoir de tuer » de l’antibiotique contre les insectes dans l’urine, où ce médicament excrété par voie rénale sera rapidement concentré à des niveaux massifs (peut-être plusieurs ordres de grandeur

la demi-vie se rapporte typiquement à la demi-vie d’élimination, qui est la demi-vie dérivée pendant la phase terminale d’élimination de la distribution d’un médicament. Cela n’a aucun sens pour les médicaments largement et rapidement distribués., Par exemple, la distribution rapide de thiopentone dans la grosse séparation A comme conséquence un décalage rapide de l’effet clinique, mais la demi-vie d’élimination Ne te donnera pas cette impression, car elle est prolongée par la distribution lente du dos de drogue hors du tissu adipeux. Dans une certaine mesure, cela peut être amélioré en discutant de la demi-vie en termes d’exposant d’intérêt, c’est-à-dire en séparant la demi-vie en une demi-vie de distribution et une demi-vie d’élimination.,

demi-vie dans les modèles multicompartimentaux

Un modèle multicompartimental produit une courbe polyexponentielle de concentration dans le temps, avec plusieurs exposants décrivant différentes phases de distribution et d’élimination des médicaments. Par convention, l’exposant de distribution est appelé « α » et l’exposant d’élimination est appelé « β ».

de là, il est clair que la demi-vie α et la demi-vie β vont être sensiblement différentes. Cela a une pertinence substantielle pour la cinétique des perfusions de médicaments, en particulier pour leur Mi-temps sensible au contexte., Plus la perfusion est proche de la concentration à l’état d’équilibre, plus elle est proche de la demi-vie β de sa mi-temps sensible au contexte.,dans le deuxième article de 2012, les facteurs suivants influencent la demi-vie des médicaments:

• Volume de distribution, qui est à son tour influencé par:
  • Propriétés du médicament, y compris la taille de la molécule, la charge, le pKa, la liaison aux protéines, la liaison tissulaire et le coefficient de partage lipide-eau
  • propriétés des fluides corporels, grossesse et œdème
  • présence de sites de distribution extracorporels, par exemple., contenu fluide du circuit et composants du circuit adsorbant les médicaments
• clairance, qui est à son tour influencée par:
  • susceptibilité du médicament à la biotransformation (c’est-à-dire clairance par métabolisme, généralement hépatique)
  • susceptibilité du médicament à l’élimination par filtration ou diffusion (c’est-à-dire clairance par les reins, les poumons, etc.)
  • excrétion Active du médicament (son élimination par des mécanismes de transort actifs)
  • état fonctionnel organes (par exemple. foie et reins)
  • distribution de sang aux organes de clairance