interferir con la función del receptor CCR5 en las células inmunitarias podría conducir a resultados perjudiciales para la salud, incluida una supervivencia más corta, según un estudio reciente. Este hallazgo potencialmente podría tener implicaciones para los tratamientos contra el VIH que bloquean el CCR5 y los enfoques curativos que implican eliminar o deshabilitar el receptor.
El receptor de Quimiocina tipo 5, más conocido como CCR5, es una proteína en la superficie de ciertos glóbulos blancos que desempeña un papel en la regulación de las respuestas inmunitarias., Con el fin de entrar en las células, el VIH debe unirse tanto al receptor CD4 en las células T y un segundo coreceptor, ya sea CCR5 o CXCR4. Hasta el 90% del VIH recién transmitido utiliza CCR5.
una pequeña proporción de personas—alrededor del 10% de los europeos, pero solo un pequeño porcentaje de africanos y asiáticos—portan una mutación genética natural llamada CCR5-delta32. Las personas con dos copias de esta mutación (conocidas como homocigotas) producen coreceptores CCR5 no funcionales, y sus células CD4 no son susceptibles a la infección por la mayoría de las cepas del VIH.,
La única persona que se sabe que se ha curado del VIH—Timothy Ray Brown, anteriormente conocido como «el paciente de Berlín»—recibió trasplantes de médula ósea para tratar la leucemia de un donante con una mutación doble CCR5-delta32. Aunque Brown interrumpió el tratamiento antirretroviral en el momento de su primer trasplante, su carga viral no se recuperó. Los investigadores han probado ampliamente su sangre, intestino, cerebro y otros tejidos, pero en el transcurso de 12 años, no han encontrado un VIH competente para la replicación., A principios de este año, los investigadores anunciaron que un segundo hombre (apodado «el paciente de Londres») que recibió un trasplante de células madre CCR5-delta32 para tratar el linfoma también está en remisión a largo plazo después de suspender los antirretrovirales, sin VIH detectable durante 18 meses en el momento del informe.
el medicamento antirretroviral oral Selzentry (maraviroc) actúa bloqueando el CCR5 y evitando que el VIH use el coreceptor. El anticuerpo monoclonal experimental leronlimab (PRO 140) también se une y evita que el VIH use CCR5 para ingresar a las células.,
pero los investigadores de la cura del VIH también están tratando de desarrollar terapias que eliminen o deshabiliten permanentemente el CCR5. Un enfoque de terapia génica utiliza una nucleasa de dedo de zinc transportada por un virus inofensivo para cortar el gen CCR5 de las células CD4. El uso de este método para eliminar o desactivar el gen CCR5 en las células madre—que dan lugar a las células CD4 y todas las demás células sanguíneas—podría resultar en una resistencia duradera a la infección por VIH.
otro método de edición de genes llamado CRISPR-Cas9 podría usarse para lograr el mismo objetivo., El investigador chino He Jiankui generó titulares a finales del año pasado cuando anunció que había utilizado la tecnología CRISPR para editar los genes de los embriones humanos para hacer que los niños sean resistentes al VIH. Su experimento condujo al nacimiento de niñas gemelas que tienen genes CCR5 defectuosos, pero no la deleción delta32 prevista.
un estudio reciente, sin embargo, plantea preguntas sobre los posibles efectos negativos de eliminar o alterar el CCR5. Se cree que la mutación CCR5-delta32 ha evolucionado para defenderse de ciertas enfermedades, posiblemente Peste Bubónica o viruela, pero también puede tener algunas consecuencias perjudiciales.,
Xinzhu «April» Wei, PhD, and Rasmus Nielsen, PhD, of the University of California, Berkeley, explored the fitness effects of the CCR5-delta32 mutation by analyzing genetic sequences and death registry data from 409,693 adults of British ancestry, ages 41 to 78, who provided samples to the U. K. Biobank.
como se informó recientemente en Nature Medicine, los investigadores encontraron que la frecuencia de la mutación disminuyó sustancialmente con el tiempo., Estimaron que los individuos con mutaciones dobles u homocigotas tuvieron un aumento del 21% en la mortalidad por todas las causas a la edad de 76 años en comparación con aquellos con una o ninguna copia de la mutación. Tener una mutación única o heterocigota no parece aumentar el riesgo de muerte.
aunque los investigadores no tenían datos adecuados sobre las causas de muerte, una posible razón podría ser que las personas con una mutación doble CCR5-delta32 pueden tener más probabilidades de desarrollar complicaciones y morir de influenza., Investigaciones anteriores mostraron que la falta de CCR5 aumenta la susceptibilidad al virus del Nilo Occidental, aunque esto no es lo suficientemente común en el Reino Unido como para haber influido en las tasas de mortalidad.
«tal vez no sea inesperado que la homocigosidad para una deleción en un gen funcional se asocie con una aptitud reducida», escribieron los autores del estudio. «Subraya la idea de que la introducción de mutaciones nuevas o derivadas en humanos mediante la tecnología CRISPR u otros métodos de ingeniería genética conlleva un riesgo considerable, incluso si las mutaciones proporcionan una ventaja percibida., En este caso, el costo de la resistencia al VIH puede ser una mayor susceptibilidad a otras enfermedades, y quizás más comunes.»
algunos expertos médicos y defensores han expresado su preocupación sobre lo que estos hallazgos podrían significar para los enfoques de tratamiento y cura del VIH que involucran CCR5. En general, la mayoría está de acuerdo en que las terapias actuales que bloquean los coreceptores CCR5 intactos parecen ser seguras. Pero eliminar o deshabilitar permanentemente CCR5 puede ser otra historia.,
Paul Sax, MD, de Brigham and Women’s Hospital en Boston, señaló que las personas que nacen y crecen con dos mutaciones CCR5-delta32 pueden diferir de aquellas en las que CCR5 se altera durante la edad adulta. «Simplemente no sabemos si las personas que lo adquieren tarde en la vida estarán mejor o peor que aquellos nacidos con la mutación», escribió en su New England Journal of Medicine Journal Watch blog.,
Sax también planteó un problema filosófico sobre la investigación de la cura del VIH:
la realidad es que hay un enorme interés en la cura del VIH, especialmente entre las personas con VIH, a pesar de los riesgos.
tan grande es este interés que muchos de nosotros incluso hemos sido preguntados por nuestros pacientes si pueden tener un trasplante de médula ósea.,
que estas preguntas provengan en su mayoría de personas que están haciendo bastante bien su terapia del VIH indica una poderosa motivación impulsada por el paciente para la cura del VIH, una que lamentablemente parece estar más relacionada con el estigma del VIH que con los problemas médicos del tratamiento actual del VIH.
por lo que no está tan claro que este último hallazgo de la investigación deba frenar la búsqueda de estrategias de curación impulsadas por CCR5.,
¿un aumento de por vida del 21% en la mortalidad por todas las causas sería una compensación aceptable para una persona con VIH que está profundamente involucrada en la cura del VIH?
Y quién va a decidir?
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