V terapia con glucocorticoides
los niveles anormales de producción de glucocorticoides por el cuerpo pueden conducir a varias fisiopatologías. La sobreproducción de glucocorticoides impulsados por adenoma adrenocortical o carcinoma conduce a un exceso de cortisol y la condición conocida como síndrome de Cushing., Además de la enfermedad de Cushing de origen primario en la que el exceso de secreción de cortisol se debe a la sobreproducción, un defecto en el control de la secreción de cortisol, típicamente causado por la hiperplasia suprarrenal bilateral, puede producir secundariamente hipersecreción de cortisol y manifestarse como enfermedad de Cushing. Los síntomas clínicos del exceso de cortisol incluyen hipertensión, intolerancia a la glucosa, hirsutismo, obesidad troncal y osteoporosis., Además, la hiperglucemia prolongada generada por el exceso de cortisol puede agotar las células beta pancreáticas productoras de insulina, convirtiendo la mera resistencia a la insulina en diabetes mellitus. En el otro extremo del espectro, la insuficiencia glucocorticoide causa la enfermedad de Addison, en la que la destrucción total de las glándulas suprarrenales, la atrofia glandular o la reducción de la secreción adrenocortical debido a causas secundarias produce insuficiencia cortical y resulta en debilidad, pérdida de peso, hipoglucemia y otros síntomas.,
la terapia glucocorticoide exógena es terapéuticamente eficaz para numerosas indicaciones (Fig. 2), la mayoría de los cuales se derivan de las fuertes acciones antiinflamatorias del receptor glucocorticoide-liganded. El asma y las alergias son afecciones inflamatorias en las que el tratamiento con glucocorticoides ha demostrado ser útil. La actividad inmunosupresora de los glucocorticoides ha demostrado ser útil en el tratamiento de la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal y también en la reducción de las posibilidades de rechazo del implante después del trasplante de órganos., Las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras combinadas de los glucocorticoides presumiblemente subyacen a la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una variedad de enfermedades de la piel autoinmunes y mediadas por alérgenos, como la psoriasis, la dermatitis atópica y la dermatitis seborreica. Además, los glucocorticoides inhiben la proliferación e inducen la apoptosis en los linfocitos, lo que subyace a su amplia aplicación en el tratamiento de trastornos proliferativos malignos del sistema linfático.,
la Figura 2. Las estructuras de tres glucocorticoides se muestran junto con el sistema de numeración que identifica los carbonos en la molécula. El Cortisol, el glucocorticoide endógeno, se caracteriza por un hidroxilo en la posición 11. La cortisona tiene un doble enlace de oxígeno en la misma posición. La triamcinolona es cortisol con un flúor en la posición 9 y un hidroxilo en la posición 16.
los Glucocorticoides tienen amplios efectos fisiológicos a través de muchos sistemas., Los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides son extensos. Se presentan tanto en regímenes de dosificación agudos como crónicos, son dependientes de la dosis y, en última instancia, limitan la utilidad clínica de los glucocorticoides como fármacos (Fig. 3). Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con glucocorticoides incluyen osteoporosis, diabetes, miopatía, deterioro de la cicatrización de heridas, redistribución de la grasa, supresión del eje HPA, brote de la enfermedad tras la abstinencia y cambios de comportamiento.
la Figura 3., (A y B) La terapia con glucocorticoides es eficaz y destructiva para los pacientes. A) la terapia antiinflamatoria con glucocorticoides es eficaz contra una amplia variedad de afecciones inflamatorias. El esteroide prednisolona se muestra en el centro. (B) los efectos secundarios de los esteroides son problemáticos e incluyen supresión suprarrenal, cambios de comportamiento, hiperglucemia, redistribución de grasa y osteoporosis.
Los glucocorticoides causan pérdida ósea por al menos tres mecanismos., En primer lugar, aumentan la excreción de calcio e inhiben la absorción de calcio, lo que lleva a niveles más bajos de calcio sérico. En segundo lugar, los glucocorticoides disminuyen la actividad de los osteoblastos, las células responsables de establecer hueso nuevo. Finalmente, los glucocorticoides disminuyen los niveles de testosterona y estrógeno, hormonas que mantienen la densidad ósea. El resultado de estos diversos efectos moleculares es un mayor riesgo de fractura y necrosis aséptica de la cabeza femoral, un mayor riesgo de degradación del hueso trabecular y un aumento de la tasa de fractura., Varias terapias de protección ósea, como la duración reducida y la dosis de glucocorticoides, esteroides anabólicos en hombres, terapia de reemplazo hormonal en mujeres y tratamiento con bisfosfonatos, pueden mitigar estos efectos. Además, los esteroides inhalados tienen un efecto reducido aunque detectable en el hueso. La administración de agentes anti-osteoporosis de la clase de los bisfosfonatos (Alendronato) probablemente reducirá los efectos negativos de los glucocorticoides en los huesos.
Los glucocorticoides (GCs) pueden inducir resistencia a la insulina e incluso diabetes directa a través de la aplicación a largo plazo y/o dosis altas., Esta consecuencia adversa de la terapia glucocorticoide probablemente resulta de tres facetas de la acción glucocorticoide que juntas aumentan los niveles circulantes de glucosa. En primer lugar, los GCs suprimen los niveles de moléculas importantes de señalización del receptor de insulina, amortiguando así la absorción de glucosa del suero en respuesta a los niveles elevados de glucosa. En segundo lugar, los GCs elevan los niveles hepáticos de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la enzima limitante de la tasa en la gluconeogénesis, aumentando así la producción de glucosa en el hígado y elevando aún más los niveles de glucosa en la sangre., En tercer lugar, los GCs inhiben la estimulación de la insulina del flujo sanguíneo al músculo esquelético, el principal sitio de absorción de glucosa mediada por insulina en el cuerpo, lo que reduce la oportunidad de reducir los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo a través de mecanismos fisiológicos normales. La terapia combinada con agentes sensibilizantes a la insulina podría reducir este efecto adverso.
el tratamiento glucorticoide de alta dosis induce varios estados de miopatía, trastornos del tejido muscular o muscular. La atrofia de las fibras musculares de contracción rápida se ha observado histológicamente en varios estudios de tejidos humanos y animales., Los GCs reprimen la producción gonadal de testosterona, una hormona que actúa para mantener el tejido muscular, destacando el problema de la pérdida de masa muscular y el consiguiente aumento del riesgo de caídas peligrosas en pacientes que ya están en riesgo de fracturas por osteoporosis inducida por GC. Estos efectos son el resultado de la acción catabólica normal de los GCs: inducen la descomposición de las grasas y proteínas musculares para generar sustratos para la gluconeogénesis en el hígado.
Los glucocorticoides perjudican la cicatrización de heridas por varios mecanismos., En primer lugar, los efectos antiinflamatorios del GCs inhiben la inflamación necesaria para el proceso de cicatrización de heridas. En segundo lugar, la epitelización y la contractura de la herida están disminuidas, tal vez debido a la inhibición por GCs de la secreción del factor de crecimiento y la proliferación de queratinocitos. En tercer lugar, los GCs inhiben la síntesis de colágeno y la reticulación, lo que reduce la extensión y la fuerza del tejido regenerativo en el sitio de la herida. Por lo tanto, los glucocorticoides pueden perjudicar la cicatrización de heridas y aumentar el riesgo de infección varias veces.,
el tratamiento con glucocorticoides a altas dosis y/o a largo plazo puede inducir una acumulación y redistribución distintiva de la grasa en la que la grasa se agota en las extremidades y se deposita en las áreas visceral y troncal. En particular, el tratamiento con glucocorticoides estimula la acumulación de grasa en depósitos en la cara, áreas supraclavicales y viscerales, lo que lleva a los fenotipos cara luna y joroba de búfalo característicos de la terapia con glucocorticoides a largo plazo., Además, las personas en GCs a largo plazo pueden experimentar aumento de peso y pérdida de masa corporal magra, aunque el primero puede deberse a una mejora en la condición de la enfermedad subyacente. Estas acciones de los glucocortiocoides son probablemente debido a los efectos sobre el metabolismo de los lípidos y la resistencia a la insulina.
la terapia glucocorticoide prolongada puede conducir a la supresión del eje HPA y, por lo tanto, aumentar el riesgo de desarrollar insuficiencia suprarrenal durante los períodos de estrés., Hasta que la recuperación del eje sea total, los pacientes pueden necesitar dosis de reemplazo fisiológico regulares administradas en un formato de reducción gradual; puede ser necesario un tratamiento complementario de dosis altas durante una enfermedad grave o cirugía.
la condición de la enfermedad de algunos pacientes se exacerbará tras la retirada de la terapia con glucocorticoides. Esto se ha observado durante los tratamientos para enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn moderada a grave, colitis ulcerosa grave y colitis ulcerosa moderada.,
se ha demostrado que dosis altas de glucocorticoides inducen euforia o psicosis en una pequeña fracción de pacientes, tal vez impulsada por la reactividad cruzada de GCs con el receptor mineralocorticoide (RM). Se ha demostrado que la RM en roedores está involucrada en una serie de comportamientos asociados con el tratamiento exógeno por glucocorticoides, y los niveles de RM y GR son particularmente altos en el hipocampo, una región del cerebro que es crítica para la regulación del comportamiento.